小细胞肺癌大约占所有肺癌患者的15%，约1/3的患者病变局限于胸部。手术仅适用于少数I期小细胞肺癌（SCLC）患者（2%-5%）。对于不可手术的局限期SCLC患者，同步放化疗是标准治疗。全身化疗后达缓解的广泛期SCLC患者，可以考虑给予胸部放疗，特别是化疗后仍有病灶残留的患者加用放疗更具价值。小细胞肺癌对初始治疗非常有效，但大多数患者因疾病相对耐药而复发，当这些患者接受进一步全身治疗，中位生存期仅为 4 至 5 个月，复发性小细胞肺癌几乎无药可用。本文就SCLC药物相关方面的进展进行阐述。

作者：许锦彪，南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科

铂类药物

在SCLC患者中开展的小规模的随机化试验已经表明，顺铂和卡铂具有相当的效果。基于一项来自于包含中国14个研究中心的依托泊苷联合洛铂（EL）对比依托泊苷+铂类（EP）一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究结果，推荐洛铂也可作为中国广泛期SCLC可选的一线化疗药物。

EP与依托泊苷+铂类（IP）的比较

一项日本的III期试验报告称，广泛期SCLC患者一线使用IP和EP的中位OS分别为12.8个月、9.4个月（P=0.002）。但是，随后两项美国的大规模III期试验未表明两种方案之间在缓解率或总生存率方面存在明显差异。

DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂Rova-T

超过80%的小细胞肺癌可表达DLL3蛋白，该蛋白参与影响Notch调节信号通路，使Notch通路发出的信号促发癌症不受限制地生长。Rovalpituzumab Tesirine由DLL3抗体Rova与化疗药Tesirine连接而成，抗体偶联药物特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。

TRINITY 研究中纳入既往接受≥2线治疗的SCLC患者,患者接受rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg，iv，d1，每6周1个周期，共2周期，共入组399例患者，DLL3高表达的患者238例，ORR为19.7%，mOS期为5.7个月。药物相关3/4级毒性包括：血小板减少（15%），光敏性（7%），胸腔积液（7%），乏力（5%）。

PARP抑制剂

PARP是DNA修复酶，有助于癌细胞在破坏DNA的化疗药物（如铂类）的打击下存活，PARP抑制剂可以阻碍癌细胞修复受损的DNA。小细胞肺癌高表达PARP1，PARP抑制剂在SCLC的一线和维持治疗中有些研究。

ECOG-ACRIN 2511旨在研究PARP抑制剂Veliparib联合依托泊苷+顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和疗效，研究纳入128例未接受过治疗的广泛期SCLC患者，随机分为Veliparib组和安慰剂组。Veliparib组的治疗方案为依托泊苷100mg/m2，第1-3天，顺铂75mg/m2，第1天，Veliparib 口服，100mg每天两次，第1-7天，每三周一个疗程。研究结果显示Veliparib组与安慰剂组在ORR（71.9%VS65.6%）、中位PFS（6.1月VS5.5月）、中位OS（10.3月VS8.9月）都没有显著差异。分层分析显示只有基线LDH水平升高的男性患者有明显获益，这些患者接受Veliparib治疗相比安慰剂，疾病进展风险降低了66%（PFS HR, 0.34; 80% CI, 0.22~0.51）。安全性方面两组总体相似，但Veliparib组3级及以上严重血液学毒性。

另外由上海胸科医院的陆舜教授领衔的尼拉帕尼在广泛期SCLC患者中的维持治疗研究正在开展，该试验纳入经过4周期含铂化疗后病情达到CR或PR的广泛期SCLC患者，以2:1比例分别分组至尼拉帕尼组或安慰剂组进行21天一周期的长期维持，直至复发。

Lurbinectedin(PM1183)

Lubrinectedin通过与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡,进而减少细胞增殖。该药的实验剂量是3.2mg/m2，静注一小时，3周一次。2018ASCO报道了Lubrinectedin二线治疗SCLC的二期临床数据，对所有患者而言：ORR、mPFS、mOS分别为39.3%、4.1月、11.8月；铂类敏感型患者：ORR、mPFS、mOS分别为44.1%、4.2月、15.8月；铂类耐药型患者：ORR、mPFS、mOS分别为33.3%、3.4月、8.1月。粒细胞减少是最常见的副作用，以及轻微的肝损伤等。目前Lubrinectedin和其他药物的联合应用正在进行研究中。

抗血管药物进展

贝伐单抗

在局限期SCLC患者中开展的关于伊立替康、卡铂和贝伐珠单抗联合同步放疗后序贯贝伐珠单抗维持治疗的2项II期研究因出现无法接受的气管食管瘘而过早终止。在广泛期小细胞肺癌中，关于以铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗治疗的 II 期试验已经获得了令人鼓舞的缓解和生存数据。但是，至少有 2项随机化试验已经表明在推荐的化疗中加入贝伐珠单抗并无生存获益。目前，NCCN 专家组不建议在小细胞肺癌患者中使用贝伐珠单抗。

安罗替尼

安罗替尼主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit。一项随机、双盲的多中心II期研究ALTER1202，旨在确认安罗替尼用于SCLC三线及以上治疗的疗效和安全性。120例患者按照2:1随机分配接受安罗替尼（12mg，qd，d1-14，q3w）（81例）或安慰剂治疗（39例） ，两组的PFS分别为4.1 vs 0.7个月，降低了81%的疾病进展风险，HR 0.19（95%CI：0.12-0.32），P<0.0001。两组ORR分别为4.9% vs 2.6%；DCR分别为71.6 vs 13.2%（P<0.0001）。

阿帕替尼

阿帕替尼单药或联合化疗治疗小细胞肺癌取得了一定效果。有研究报道阿帕替尼治疗二线及以上化疗进展SCLC，DCR为84.11%，阿帕替尼治疗二/三线化疗后广泛期SLCL，DCR为77.8%，阿帕替尼联合拓扑替康治疗多线治疗进展的SCLC，ORR为14.3%，阿帕替尼联合S1治疗二线及以上放化疗失败的SCLC，DCR为54.5%。

CDK4/6抑制剂

一项Ⅰb/Ⅱ期研究纳入43例初治的广泛期SCLC患者，接受ribociclib（2.5mg、5mg bid）联合依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂梯度剂量治疗,结果显示：ORR为81.4%，SD为11.6%。DCR为93%。中位OS为12.6个月。

免疫治疗

≥2线IO单药治疗SCLC的临床研究有KEYNOTE-028、KEYNOTE-158、IFCT1603、CheckMate331,从目前以上临床研究结果显示仍需要更多的证据证实二线及以上IO单药的疗效。≥2线IO+IO双药治疗SCLC的临床研究有CheckMate032、BALTIC,研究结果显示，双免疫联合显示出较单药更好的疗效数据，安全性可耐受，但是仍需要更多III期临床研究验证。一线IO联合化疗的临床研究有CA184-041、CA184-156、CASPIAN、KEYNOTE604、IMpower133等。

其中IMpower133研究令人鼓舞，403例初治的广泛期SCLC患者随机等比分组，分别给予Atezolizumab+EP方案4个周期诱导化疗，序贯Atezolizumab维持治疗(201例)或EP方案+安慰剂治疗(202例)，序贯安慰剂维持治疗并且随访，结果显示Atezolizumab显著延长OS(中位OS，12.3个月 vs. 10.3个月，HR=0.70，95%CI 0.54~0.91，P=0.007)，两组中位PFS分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。

此外，Atezolizumab联合用药的安全性与已报道的单药的安全性一致，无新的发现。一线维持治疗的临床研究有NCT2359019、CheckMate451、STIMULI等，目前这些临床研究在维持治疗阶段都提示失败。

小结

目前，传统化疗药物在SCLC中无明显进展，PARP抑制剂、DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂Rova-T、Lurbinectedin(PM1183)、抗血管药物（安罗替尼、阿帕替尼）以及CDK4/6抑制剂等在SCLC的治疗中崭露头角。令人鼓舞的IMpower133研究结果使Atezolizumab写进NCCN指南中的广泛期SCLC一线用药选择中,免疫治疗的理想治疗时机、优势人群及最佳治疗策略仍需不断探索。