CCL18是来自β-趋化因子亚家族成员，它在N端具有-Cys-Cys-motif，主要在乳腺肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中表达，其别名包括：CKb7、PARC、AMAC1、DCCK1、MIP-4、AMAC-1、DC-CK1和SCYA18。

在多种癌症中已经观察到CCL18的上调，例如口腔鳞状细胞癌、喉部鳞状细胞癌、卵巢上皮细胞癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌。

CCL18的高表达与癌症患者的较差生存率是相关的。

CCL18已经被证明在肿瘤微环境，上皮间质转化和转移、肿瘤增殖和血管生成中发挥着重要的作用。

然而，CCL18在肿瘤免疫学中的潜在机制仍不清楚。

癌症是一种涉及肿瘤与免疫系统相互作用的复杂疾病，肿瘤微环境(TME)也已被公认为癌症发生和发展的主要因素。

采用细胞疗法、治疗性疫苗、免疫检查点抑制剂等治疗策略提高了恶性肿瘤患者的存活率。

许多研究表明，TME中各种浸润性免疫细胞的积累直接关系到患者的预后和免疫治疗效果，如肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞、调节性T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等，它们可以在癌症免疫逃逸中发挥重要作用。

免疫检查点(IC)与其配体之间的相互作用负向调节参与针对特定抗原的生理免疫反应的T细胞活化途径。

ICs及其配体在各种恶性肿瘤的肿瘤微环境(TME)中经常被上调以实现肿瘤免疫逃避。

本研究分析了CCL18在泛癌中的表达模式、临床意义和预后价值。

还分析了CCL18表达与潜在分子机制、肿瘤浸润免疫细胞、免疫相关基因、免疫新抗原、免疫检查点基因、癌症中TMB和微卫星不稳定性的关系。

同时，还进行了基因集富集分析(GSEA)来研究CCL18在不同类型肿瘤中的生物学功能和信号转导通路。

从GTEx数据库()获得31个正常组织的CCL18表达数据，并通过TCGA数据库()下载所有癌症的临床信息和表达矩阵。

21个肿瘤细胞系的CCL18表达数据从CCLE数据库()获得。

通过将来自theGTExdatabase的正常组织数据与theCancerGenomeAtlas(TCGA)的数据相结合，分析了癌症和正常组织之间CCL18表达的差异。

所有表达数据均通过log2转换进行标准化。

并使用limmaRpackage进行差异表达分析。

单因素回归分析被用于分析33种癌症类型中CCL18表达水平与患者预后之间的相关性。

用于患者预后的术语包括以下四个：总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)、无进展间隔期(PFI)和无疾病间隔期(DFI)。

单变量生存分析用于计算危险比(HR)和95%置信区间。

使用Log-ranktest研究了CCL18表达与临床病理特征(年龄、性别和病理阶段)的相关性。

在泛癌样本中检测6种免疫类型(C1～C6)。

调整后的P<0.05被认为是显著的。

使用CIBERSORT计算28种免疫细胞亚型的浸润比例，这是预测免疫细胞表型的工具。

使用MCPCOUNTER、QUANTISEQ、TIMER和XCELL的算法对其进行了验证。

使用ggplot2，ggpubr和ggExtraRpackages分析 CCL18表达与免疫细胞浸润之间的相关性，P<0.001被用作截止值。

使用ESTIMATEalgorithm[25]计算所有癌症组织的免疫评分、基质评分和ESTIMATE评分。

通过Spearman’smethod分析CCL18表达水平与免疫评分、基质评分和ESTIMATE评分的相关性。

P<0.05和|R|>0.3被视为筛选标准标准，并且|R|>0.6被认为是强相关的。

此外，对CCL18和免疫相关基因进行了共表达分析，包括编码主要组织相容性复合体(MHC)、免疫激活、免疫抑制、趋化因子和趋化因子受体蛋白的基因，“limma”、“reshape2”和“RColorBreyer”R包被用于结果的可视化。

使用scanneoRpackage分别统计每个肿瘤样本的新抗原数量，并分析CCL18表达与抗原数量的关系。

此外，收集了40多个免疫检查点基因，并使用Spearman统计方法分析了CCL18基因表达与免疫检查点基因表达之间的关系。

相关热图由reshape2和RColorBrewerR包绘制。

肿瘤突变负荷(TMB)作为可量化的生物标志物，可用于反映肿瘤细胞中包含的突变数量。

在这里，本研究通过theMaftoolsR包分别计算了每个肿瘤样本的TMB和MSI，并基于Spearman统计方法分析了CCL18表达与TMB和MSI之间的关系。

从TCGA数据库获得5个错配修复(MMR)基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM)的突变水平。

Spearman统计方法用于评估CCL18表达与MMR基因突变水平之间的关系。

在本研究中，使用Spearman统计方法来估计CCL18表达与4种甲基转移酶(DNMT1、DNMT2、DNMT3A和DNMT3B)之间的关系。

可视化分析由theggplotRpackage执行。

当P<0.05和|R|>0.20时，相关性被认为是显著的。

本研究计算了不同癌症组织的50个hallmark信号通路的GSVA评分，并使用Spearman统计方法来估计CCL18表达与这些途径评分之间的相关性(FDR<0.05)。

KruskalWallistest用于分析CCL18在不同正常组织和不同肿瘤细胞系中的表达水平。

在评估肿瘤组织和正常组织中CCL18表达水平的差异时，如果数据服从正态分布，采用t检验进行统计；如果数据不服从正态分布，采用Wilcoxon秩和检验。

使用Log-ranktest研究了CCL18表达与临床病理特征(年龄、性别和病理阶段)的相关性。

采用Univariatesurvival分析CCL18表达与患者生存的相关性。

当P<0.05和|R|>0.20时，被认为是显著且正相关的。

对于所有统计分析，P<0.05被认为差异具有统计学意义。

首先，本研究使用GTEx数据库分析了31个组织中CCL18的表达。

研究发现CCL18在肺癌中高表达，在骨髓、大脑、子宫颈、肌肉和其他正常组织中低表达。

此外，从CCLE数据库中下载了肿瘤细胞系的数据，并分析了21个肿瘤细胞中CCL18的表达。

研究发现CCL18在所有21种肿瘤细胞中均有表达。

结果显示，BLCA、CHOL、COAD、ESCA、GBM、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、PRAD、STAD、THCA和UCEC中的CCL18mRNA水平显著高于正常组织。

考虑到TCGA中正常样本数量较少。

本研究发现CCL18在24种肿瘤中存在显著差异表达，包括BLCA、BRCA、CESC、CHOL、COAD、ESCA、GBM、HNSC、KICH、KIRC、KIRP、LAML、LGG、LIHC、LUSC、OV、PAAD、PRAD、SKCM、STAD、TGCT、THCA、UCEC和UCS。

这些结果表明CCL18在人类泛癌中异常过表达。

使用TCGAdataset研究CCL18在泛癌预后中的作用。

使用单因素回归分析CCL18-relatedsurvivalOS，DSS，DFI和PFI。

结果发现，CCL18表达水平与ACC中的DFI相关，与ACC、CESC、DLBC、KIRP和UVM中的DSS相关，与ACC、DLBC和UVM中的OS相关，与ACC、CESC、KIRP和LGG中的PFI相关。

同时，CCL18在UCS、OV、SARC、COAD、STAD和LUAD的老年患者中差异高表达，而在BRCA老年患者中表达较低。

LAML、LGG、KIRP、KIRC的男性中CCL18表达较高。

此外，CCL18表达与某些癌症的肿瘤分期显著相关，包括CHOL、KICH、BLCA、THCA、COAD和KIRP。

还研究了CCL18表达与泛癌中6种免疫亚型的关联。

结果表明，CCL18与17种癌症类型的免疫亚型密切相关，包括BRCA、CHOL、UCS、KICH、PCPG、STAD、TGCT、UVM、CESE、BLCA、LIHC、UECE、SARC、COAD、READ、LUAD和LUSC。

本研究评估了CCL18表达与免疫细胞浸润，免疫相关通路，免疫微环境的关系。

使用Sangerbox在线分析平台进一步分析28种免疫细胞亚型浸润与CCL18表达的相关性。

除LAML和LGG外，CCL18表达水平与大多数浸润性免疫细胞水平显著相关，特别是在B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、调节性T细胞、自然杀伤细胞和滤泡辅助T细胞中。

随后，研究了33个肿瘤中CCL18表达与免疫相关通路之间的关联。

在许多恶性肿瘤中，CCL18表达与APM，CD8T效应器、免疫检查点、PanFTBRs和TMEscoreACIR途径呈正相关，但是与碱基切除修复、细胞周期、DDR、FGFR3相关、同源重组、组蛋白、错配修复、核苷酸切除修复和WNT目标途径呈负相关。

此外，在PAAD、UVM、CHOL、COAD、READ、LUSC、ESCA、HNSC、KICH、OV、LIHC和LUAD中，CCL18表达与EMT1、EMT2、EMT3、panFTBR和TMEscoreBCIR通路呈正相关。

CCL18表达水平与除LAML、LGG以外的31种癌症的免疫评分、25种癌症类型的基质评分和除LAML、LGG、THYM以外的30种癌症类型的ESTIMATEscore呈正相关。

本研究通过基因共表达分析在33个肿瘤中评估了免疫相关基因与CCL18表达的相关性。

结果表明，除LAML和LGG外，大多数癌症中CCL18基因表达与CD244、CD274、CD96、CSF1R、CTLA4、HAVCR2、IL10、PDCD1LG2、TIGIT等免疫相关基因密切相关。