1、非劣效性试验主要目的是什么，与优效性试验、等效试验差异在哪？

2、什么时候可以选择非劣效试验这一方法？

3、非劣效试验统计学结果如何解读？

4、非劣效是指试验药物不劣于阳性对照药物吗？

5、非劣效试验如何确定的非劣效性界值？

6、如何计算的非劣效试验所需样本量？

7、非劣效性试验的有效性结果为何要同时分析FAS和PPS？

8、优效性设计试验的差异性检验（P值）未得出组间由统计学差异时，能否得出组间疗效相近的结论？

1、非劣效性试验主要目的是什么，与优效性试验、等效试验差异在哪？

答：临床试验中比较的类型，按统计学中的假设检验可分为优效性检验、等效性检验和非劣效性检验。在临床试验方案中，需要明确试验的目的和比较的类型 [1]：

（1）优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。

（2）等效性检验的目的是确证两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。

（3）非劣效性检验目的是确证试验药的疗效如果在临床上低于阳性对照药，其差异也是在临床可接受范围内。

[1] 国家食品药品监督管理总局通告2016年第93号: 药物临床试验的生物统计学指导原则.

2、什么时候可以选择非劣效试验这一方法？

答：非劣效试验的适应条件：① 上市药物的疗效很好，研究药物的疗效超过标准治疗药物的可能性较小。② 与上市药物比较，预计其疗效相当，但研究药物可能具有其他特点， 如更好的安全性；或者除主要治疗作用外，在其他作用方面给患者带来益处；更方便或者依从性更好等。地屈孕酮给药方式更友好，患者依从性更好，总治疗费用有优势。③ 出于伦理的考虑，对于危及生命的适应证人群，市场已有确切的安全有效的药物或者治疗手段， 安慰剂的对照试验不被接受， 需要选择阳性药或者标准治疗手段来确证研究药物的疗效不劣于前者，同时研究药物又具备其他特点。④ 其他情况，如比较复方药物的疗效与复方中单药较高剂量的疗效等 [1]。

不应采用非劣效临床试验的情况：（1） 药物疗效过小导致非劣效试验设计样本量超出可行范围；（2）药物疗效的研究间差异过大导致阳性对照药不具备稳定的有效性；（3）没有历史数据支持非劣效界值的确定；（4） 医疗实践的变化使得历史研究中观测到的阳性对照药物疗效不再适用 [2]。

[1] 左晓春. 临床试验中采用非劣效设计应该关注的问题[J]. 中国新药杂志, 2007, 16(9):662-664.

[2] CCTS工作小组, 夏结来. 非劣效临床试验的统计学考虑[J]. 中国卫生统计, 2012, 29(02):270-274.

3、非劣效试验统计学结果如何解读？

如下图所示，运用置信区间法，双侧检验的非劣效试验结果通常有五种状态如下[1]。其中，M1为非劣效性界值（不劣于标准方案即阳性对照药物的界值），M2为可接受的最大非劣效性界值（优于安慰剂的界值）。

（1）A的结果显示，试验药物不优于安慰剂（区间下限 < M2）；

（2）B为试验药物劣于阳性对照但优于安慰剂（区间上限 < M1）。 A的情况有时更复杂，若A的区间与M2相交，则意味着试验药物可能不优于安慰剂；

（3）C可以间接推断为试验药物优于安慰剂（区间下限 > M2），但不能确定非劣于阳性对照（区间下限 < M1）；

（4）D的结果显示试验药物非劣于阳性对照（区间下限 > M1），并有优效性趋势（区间上限接近 -M1）；

（5）E为试验药物优于阳性对照（区间下限 > -M1）。

[1] CCTS工作小组, 夏结来. 非劣效临床试验的统计学考虑[J]. 中国卫生统计, 2012, 29(02):270-274.

4、非劣效是指试验药物不劣于阳性对照药物吗？

答：非劣效不是说试验药不劣于对照药，而是说试验药的疗效虽比阳性对照的疗效差，但其差值在临床可接受的范围内。

多数成功的非劣效临床试验能够提供试验药物有效性的证据，但是能在非劣效试验中确证试验药物与阳性对照药物疗效"相等"或"相似"却并不常见。只有在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并且C－ T 的95%CI 上限接近显示优效的情况下（即"非劣效试验统计学结果如何解读"问题中类似于D的情况），才能推断试验药物与阳性对照药物疗效的相似性[1]。

[1] CCTS工作小组, 夏结来. 非劣效临床试验的统计学考虑[J]. 中国卫生统计, 2012, 29(02):270-274.

5、非劣效试验如何确定的非劣效性界值？

答：非劣效界值是临床专家和统计学家共同讨论的结果，在研究方案中预先设定，并得到监管部门许可。

（1）与优效性试验设计最大不同的是非劣效试验需要"非劣效界值（Non-Inferiority Margin）"，这是指如果想证明一个新的治疗方法与对照方法同样有效，需要先明确两治疗方法间能够被接受的最大差异水平。

（2）ICH E10 建议非劣效界值需要在统计学和临床上共同确定，且相对保守，不能大于阳性对照药物和安慰剂对照比较时的最小有效差值，亦应小于与阳性对照药物比较的最小有效差值，以使试验药在临床上可接受的有效界值得以保证 [1]。

（3）如果阳性对照有公认的稳定疗效，或者存在生物标志物，或者有较明显的毒性，疗效估计时可以宽松一些 [2]。同时，非劣效界值的确定要考虑诸多方面的因素, 要根据统计学、临床上甚至经济学等方面综合来考虑，并且要依据研究目的来选择，一个较小的非劣效界值可能需要一个很大的样本量，有时候这是不切实际的[1]。

[1] 马玉全, 周俊, 周爱平,等. 非劣效试验中对照的选择和界值确定方法[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(9):961-965.

[2] CCTS工作小组, 夏结来. 非劣效临床试验的统计学考虑[J]. 中国卫生统计, 2012, 29(02):270-274.

6、如何计算的非劣效试验所需样本量？

答：依据非劣效试验设计原则计算了试验所需样本量 [1]：

（1）非劣效临床试验所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予可靠的回答。样本量的大小通常根据试验的主要指标来确定。一般只有一个主要疗效指标。

（2）非劣效临床试验设计中的样本量估计与试验中事件发生率或合并方差相关。样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中列出，同时需要提供这些估计值的来源依据。Ⅰ类错误概率常用单侧0. 025，Ⅱ类错误概率应不大于0. 2，计算公式参见《非劣效临床试验的统计学考虑》。

[1] CCTS工作小组, 夏结来. 非劣效临床试验的统计学考虑[J]. 中国卫生统计, 2012, 29(02):270-274.

7、非劣效性试验的有效性结果为何要同时分析FAS和PPS？

答：全分析集 (Full analysis sets, FAS)更接近于真实世界，符合方案集 (Per-protocol sets, PPS)更接近于理想状态。Lotus I&II中，FAS和PPS二者结论具有一致性可进一步证实试验的有效性[1]。

（1）临床试验分析集的决定中，需遵循以下二个原则:使偏倚达到最小, 控制I 类错误（假阳性错误）的增加。ICH-E9 给出FAS和PPS的概念。

（2）FAS是指按意向性分析(intention -to -treat, ITT)原则尽可能接近于理想, 通过对所有随机化受试者的数据作最少和公正的剔除之后所得到的数据集。"全分析集"是在于保持原始随机化数据集的完整性, 防止偏性, 并为统计检验提供合理(可比)的基础。

（3）PPS有时称"有效病例" 、"有效样本"或"可评估受试者的样本" , 它是全分析集中的一个子集, 其受试者对方案具有充分的依从性, 能够用来对处理的效应进行估计, 且其特征符合如下准则:①完成预定的处理规程有起码的表现;②可以得到对主要变量的测定;③没有任何大的违反方案的地方,包括违反入组标准。

（4）按照E9 , 一般应对前述两种数据集都作分析, 并且以二者所得结论一致为佳。若二者有差别, 就需很细致地分析和讨论。

[1]高晨燕,冯毅,陈峰,金丕焕,苏炳华.ICH临床试验的统计学指导原则(Ⅱ)[J].中国临床药理学杂志,1999(04):71-77.

8、优效性设计试验的差异性检验（P值）未得出组间由统计学差异时，能否得出组间疗效相近的结论？

答：不能。二者假设检验不同，P 值的含义不同。任何试验均是设计在先，在优效性设计中一般不会考虑非劣效界值的问题，事后制定非劣效界值会引入偏倚，并导致I 类错误膨胀[1]。

[1] CCTS工作小组, 夏结来. 非劣效临床试验的统计学考虑[J]. 中国卫生统计, 2012, 29(02):270-274.