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术后放疗是抑制乳腺癌复发和转移的标准方法，但抗放疗和不可避免的皮肤放射损伤仍然是乳腺癌预后面临的关键问题。

近日，来自中国医学科学院北京协和医学院-天津市放射医学与分子核医学研究所的Wu Yuanhao、Liu Jianfeng联合天津大学刘文广教授团队设计了一种内部植入式可生物降解水凝胶和皮外适用的抗氧化生物粘合剂，以同时防止术后肿瘤复发和辅助放疗后的放射性皮肤损伤。通过丝素蛋白/全氟化碳（SF/PF）乳液负载阿霉素（DOX）超声构建了可生物降解的水凝胶。生物降解水凝胶能够持续氧合和释放DOX，通过放射增敏和肿瘤部位周围的联合放化疗来缓解局部缺氧，提高抗肿瘤疗效。同时，通过α-硫辛酸（TA）和N，N-二丙烯酰基-l-赖氨酸共聚制备了抗氧化生物胶粘剂，可稳定聚TA（PTA）并提供额外的粘结基团，并添加金纳米棒（AuNRs）和没食子酸（GA）（方案1）。由此产生的基于PTA的贴片在术后放疗后用作伤口敷料。

相关论文“Combination of biodegradable hydrogel and antioxidant bioadhesive for treatment of breast cancer recurrence and radiation skin injury”于2023年9月2日在线发表于杂志《Bioactive Materials》上。

方案1 SF/PF@DOX水凝胶和PTA@Au-GA贴片的制备及其在乳腺癌复发和放射性皮肤损伤治疗中的应用示意图

1. PTA@Au-GA贴片的制备与表征

图1a-b为PTA@Au-GA贴片的制备过程。首先，测试了贴片的粘附性能，结果表明：交联剂的羧基可以提高PTA基材料的粘合强度（图1c-d），添加GA和AuNRs可能干扰羧基与粘附表面的相互作用，GA上的酚羟基可能与PTA上的部分羧基形成氢键（图1e）。其次，测试了贴片的力学性能，PTA@Au-GA贴片表现出优异的机械强度和出色的拉伸性，并且可以牢固地固定在手指上并弯曲成不同的角度（图1f-h）。

图1 PTA@Au-GA贴片的制备与粘附性能

2. PTA@Au-GA贴片的光热特性和体外药物控释能力

进一步研究PTA@Au-GA贴片的光热性能。PTA@Au-GA的光热效应在2个光开关周期后保持不变，表明AuNRs可以保持稳定，并在胶贴中保持良好的光热转换（图2a-d）。进一步探讨了近红外光照射下贴剂中药物释放的受控性能，PTA@Au-GA光热功效引起的局部高温导致GA的快速释放（图2e-f）。相比之下，近红外光撤出后GA的释放速率迅速下降，并保持较低水平，与没有近红外光照射的情况相当。因此，通过近红外光调理可以实现PTA@Au-GA贴片的药物释放和局部光热处理。

此外，通过调节近红外光照射可以调节PTA@Au-GA贴片的抗氧化性能（图2g-h）。细胞实验表明贴片对消除细胞内ROS具有良好的抗氧化作用（图2i-l）。

图2 贴片的光热特性、体外药物控释能力和抗氧化能力

3. SF/PF水凝胶的制备和表征

如图3a所示，使用超声处理器处理不同比例的水丝素蛋白溶液和全氟三丁胺（PF）的混合物，以获得不透明的SF/PF乳液。乳液的液滴尺寸范围为1 μm至5 μm，与SF的浓度和PF的比例没有很好的相关性（图3b），zate电位表明SF/PF乳液具有优异的稳定性（图3c），红外结果反映了从无规卷/α螺旋到β片的构象转变（图3d）。此外，SF/PF水凝胶的微观形貌与纯SF水凝胶显著不同（图3e-f）。

图3 SF/PF水凝胶的制备和表征

4. 自供氧行为，SF/PF水凝胶的体外降解和DOX释放

缺氧条件下的溶解氧浓度测试表明SF/PF水凝胶具有优异的氧合能力（图4a-b）。降解实验证明：SF/PF水凝胶的降解速率可以通过SF的浓度来调节（图4c）。DOX体外释放实验说明SF/PF水凝胶可以作为肿瘤治疗中控制药物递送的缓释平台（图4d-e）。

图4 自供氧行为，SF/PF水凝胶的体外降解和DOX释放

此外，研究者通过体外细胞活力和溶血活性检查生物相容性。结果表明，PTA@Au-GA贴片和SF/PF水凝胶无明显的细胞毒性（图4f），溶血率也低于5%的安全标准（图4g）。细胞实验证实了通过控制药物释放和自备O2进行联合放化疗。放射增敏可以快速改善缺氧肿瘤环境，有效消除肿瘤细胞（图4h-k）。

5. 体内局部区域抑制乳腺癌复发

然后，研究者建立了Balb/c小鼠的乳腺癌模型以评估体内治疗效果（图5a-d）。SF/PF@DOX+RT组小鼠在整个实验过程中完全没有复发，表明SF/PF@DOX水凝胶放化疗联合治疗可以有效消除残留肿瘤，进而抑制肿瘤复发（图5c）。实验中，治疗组和对照组小鼠的体重保持在正常水平（图5d），HE染色也显示主要器官未发现毒性（图5f）。这表明水凝胶的局部释放可以大大降低DOX的毒性，减轻DOX的副作用。

图5 体内局部区域抑制乳腺癌复发

6. 辐射引起的皮肤损伤的体内伤口愈合

为了评估放疗后的皮肤放射防护效果，研究者通过目视监测Balb/c小鼠照射的皮肤伤口变化及其相应的组织病理学现象来测试PTA@Au-GA在体内的治疗效力（图6a）。图6b直观地显示了不同治疗小鼠的皮肤伤口变化。图6c显示PTA@Au-GA组在皮肤损伤方面表现出显着改善，表明其在延缓皮肤辐射损伤发展和修复放射性损伤方面的有效性。H&E染色显示PTA@Au-GA组皮肤状况良好，炎症消退（图6d）。γ-H2AX病灶的体内检测表明NIR诱导的GA释放具有优异的抗氧化特性（图6e-f）。此外，在不同组小鼠的所有血液学指标中未观察到显着差异（图6g-j）。这些结果表明，PTA@Au-GA敷料具有良好的生物安全性，具有促进放射性皮肤损伤伤口愈合的吸引力。

图6 辐射引起的皮肤损伤的体内伤口愈合

综上，本文开发了一种基于连续超声诱导的β片交联两亲性丝素蛋白/全氟化碳/DOX纳米乳液的可生物降解SF/PF@DOX水凝胶。通过TA和N，N-二丙烯酰基-l-赖氨酸共聚制备了PTA@Au-GA生物胶粘剂贴片，该贴片可以稳定PTA，并提供额外的粘合基团，并添加了AuNRs和GA。SF/PF@DOX水凝胶具有可调节的降解性和力学性能，肿瘤部位周围氧气和DOX持续释放，从而提高肿瘤缺氧和放疗敏感性。考虑到乳腺癌复发和放射性皮肤损伤的治疗困境，这种协同策略可能为预防乳房肿瘤切除术后乳腺癌肿瘤复发和改善乳腺癌患者预后提供更明智的替代方案。

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