新方法解释人类祖先曾面临灭绝的高风险。估计群体历史的新方法的核心公式（左侧）。

人类祖先曾经差点儿灭绝？

最近100万年，被认为是现代人类（晚期智人）演化的关键时期。但相关化石记录极其稀少，也没有提取DNA或片段的可能。那么，我们如何破译人类演化的关键秘密？

北京时间9月1日凌晨2时许，国际学术期刊《科学》（Science）在线发表的一篇研究论文显示，中国科学家开创了一种群体遗传学和计算生物学的新理论和方法，可以通过分析现代人群基因组，研究百万年前古人类的群体历史。

这一创新理论的名字是“快速极小时间溯祖”（FitCoal）。8月31日下午，中国科学院院士李林在上海召开的新闻发布会上，将这一理论音译为“非得酷”，有趣、好记。

应用这一理论方法的第一个发现就很惊人：距今93万年前，人类祖先群体规模急剧减小，在短期内丧失了约98.7%的成员个体，几乎灭绝。在长达11.7万年的时间里，平均成年个体数仅为1280人。这是人们首次发现严重的群体瓶颈事件。

该论文的标题是《基因组信息推断早更新世向中更新世过渡期间人类遭遇严重瓶颈》（Genomic inference of a severe human bottleneck during the Early to Middle Pleistocene transition）。其通讯作者是中国科学院上海营养与健康研究所研究员李海鹏和华东师范大学脑功能基因组学研究所教授潘逸萱。

“这一新发现开辟了人类演化的新研究领域。因为它引发了许多问题，例如这些幸存个体居住的地方，他们如何克服灾难性的气候变化，以及瓶颈事件期间的自然选择是否加速了人类大脑的进化，”潘逸萱说。

“这些发现只是一个开始。未来的目标是，利用这些知识来描绘早更新世到中更新世过渡时期人类演化的更完整图景，这反过来将继续揭开早期人类祖先演化之谜。”李海鹏表示。

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无需事先获得群体历史的先验知识，FitCoal即可自动快速搜寻出极大似然值，从而估算群体历史，对古人类群体进行“人口普查”。(04:06)

“一支高精度的狙击步枪”：百万年内精确到每一天

用几个现代人的基因组数据，就可以估算数十万年前人类祖先的人口规模，FitCoal理论方法被人们惊呼“强大”。但最初，创建它不是为了研究人类的群体历史。

李海鹏和潘逸萱表示，他们原本是希望建立新的理论或方法，来了解植物等不同生物群体的历史，从而了解这些生物的起源和演化。在研究了果蝇之后，他们决定探索人类群体的历史，从而出现了更多相关研究。

实际上，几乎所有被基因驱动的生命体都可能成为这一理论涵盖的对象，比如细菌、病毒，甚至癌症患者体内的肿瘤细胞都可以被“想象”成一个群体，应用这一理论进行测算、评估。

李海鹏表示，此前人们已知的人类的群体历史多局限在10万年内——人类走出非洲的过程。2022年诺贝尔生理学或医学奖被授予瑞典生物学家、进化遗传学家斯万特·帕博（Svante Pääbo），以表彰其“在已灭绝古人类基因组和人类进化研究方面的贡献”。帕博是从3.8万年前-4.5万年前的尼安德特人化石上面提取古DNA，并进行了测序和研究。

“但我们要了解100万年前人类群体的历史。”李海鹏说，这就像以前是用手枪打100米外的靶标，现在靶标移到了1000米之外甚至更远，“这个时候你就必须要有一支狙击步枪，而且是一支高精度的狙击步枪。”

通过简单的步骤——提取基因样品，测序，然后基于FitCoal理论，研究人员就可以快速估算群体历史——一定时间范围内不同时间“切片”上生命体群体数量，像极了快速建立一个“人口普查”结果的档案库。甚至相关基因组数据都可以从公开的数据库中下载，所以连“提取基因样品和测序”的步骤都可以跳过。

“通过FitCoal理论，我们可以获得对应着突变频谱的每一个参数的数学期望值的解析解……就可以进行精确地计算。该方法在100万年时间范围内，可以对每天的情况进行追踪。也就相当于，可以在百万年的时间范围内精确到每一天。”李海鹏表示。

研究人员通过大量计算机模拟和计算发现，与目前领域内常用的PSMC，Stairway Plot和SMC++三种方法相比，FitCoal理论可以精准地估计百万年内的人类群体历史，置信区间更小。

目前，FitCoal已被他们开发出软件工具，放在实验室的网页上供全世界的研究者下载、使用。

李海鹏和潘逸萱将开创FitCoal理论的过程形容为一场冒险。

8月31日下午，他们向澎湃科技表示，“在大约一年的时间里，我们每天都进行编码和规划工作。然而，我们碰壁了，工作变得杂乱无章。在逸萱的建议下，我们重新开始。第二次尝试并不完美。到了第三次，在另一位团队成员郝子谦的帮助下，我们走上了正轨。”

2013年，李海鹏开始与潘逸萱合作研究和构建FitCoal理论。到论文正式发表时，已经是10年后的2023年。

“这是个买椟藏珠的故事，也是近年CNS期刊上凤毛麟角的理论论文。”进化生物学与遗传学家、中山大学生命科学学院教授、博士生导师吴仲义教授对这一论文评论称，“这篇论文的理论架构全部在（论文）附件里。”

群体遗传学和人类遗传学家、美国南佛罗里达大学教授刘晓明评论称，FitCoal是目前为止最为准确的估计有效群体规模历史的方法。而且，该方法是基于突变频谱的数据，具有数据形式适应性强，计算速度快等一系列优点，有非常广泛的应用前景。

西湖大学统计遗传学实验室负责人、生命科学学院教授杨剑认为，FitCoal理论在百万年这一大时间尺度上，实现了高精度的时间回溯，能够同时准确地估计近期和远古的群体历史。

群体瓶颈：几乎灭绝的人类祖先，曾经仅幸存1280人

基于FitCoal理论，研究人员根据基因组数据计算发现，93万年前，人类祖先群体的人口数量锐减。在长达11.7万年的时间里，平均成年个体数仅1280人。

基于千人基因组和HGDP-CEPH两组独立数据获得这一群体大小的估值几乎完全一致，分别为1270人和1300人。

考虑到群体数量的自然波动，前述平均估值代表了远古群体瓶颈期间最小群体数量的上限。

随后，研究人员采用HGDP-CEPH数据集的两个南部非洲群体作了进一步验证，虽然样本量仅为6个和8个个体，但FitCoal依然检测到了前述远古群体瓶颈。

对非洲群体样本重抽样的研究结果表明，仅需3个非洲个体的基因组，FitCoal即可检测到前述远古群体瓶颈，进一步表明，计算生物学的理论创新成就了这一发现。

“事实上，FitCoal甚至可以通过仅仅几个序列就能检测到古老的严重群体瓶颈事件，这是一个突破。”前述论文的作者、美国休斯敦德克萨斯大学健康科学中心的理论群体遗传学家符云新说。

此外，前述严重的群体瓶颈事件，恰好与非洲人类祖先化石的缺失环节、非洲直立人化石的消失、新的古人类物种的形成、两条古人类2号染色体的融合阶段相对应。这进一步说明，前述严重的群体瓶颈对人类演化具有关键影响。

研究人员表示，前述人口数量锐减的群体瓶颈事件，降低了65.85%现代人群的遗传多样性，对人类生命和健康产生了深远的影响。

研究人员推测，这一群体瓶颈事件可能是由急剧的气候变化引起的。

但11.7万年后，大约81.3万年前，人类祖先的群体被发现快速恢复，其群体规模增加了20倍。在以色列发现的约79万年前的考古证据表明，对火的使用可能是人口增加的部分原因。其他因素，如气候变化也可能是人口迅速恢复的推动力。

中国科学院上海营养与健康研究所研究员李海鹏和华东师范大学脑功能基因组学研究所教授潘逸萱联合研究团队。

典型的冷板凳：预印本促成合作，计算生物学守护健康

在发布会上，李海鹏提到一个细节：2021年5月，他们在预印本网站bioRxiv上公布了第一版论文，并开始向全世界提供FitCoal软件的下载。随后就接到意大利佛罗伦萨大学法比奥·迪·文森佐（Fabio Di Vincenzo）博士的电子邮件，双方建立联系，开始展开合作。

现在，法比奥·迪·文森佐是前述最新发表论文的第四名署名作者。

潘逸萱表示，他们最初甚至都没跟国外的合作者见过面，就是通过电子邮件慢慢沟通。这个研究项目很漫长，漫长到她都已经忘了是什么时候开始写程序的。

潘逸萱说，研究过程中的第一个瓶颈期是开始创建FitCoal理论时。因为要站在过去的理论、公式的“肩膀”上，调整参数等等；第二个瓶颈期是将数学推导的理论函数敲成代码；这一过程中“撞墙”3次。第一次“撞墙”最久，之后每次“撞墙”以1-2年为单位。

前述论文的作者、郝子谦博士也向澎湃科技表示，遇到的困难之一是，“项目周期特别特别长，中间在做的时候，有时候真的不知道能不能做出来，坚持下来确实很不容易。所以我们也希望基础研究能持续得到重视和支持，特别是对需要坐冷板凳，长时间沉下心来研究的团队。”

李林表示，突破性的基础研究，带给我们的是对认知边界的拓展。这是一个非常基础的科学研究，“像这样的工作，如果我们三天两天的考核，肯定就是看你发不发文章。这10年的工作（课题），他可能做不出来，而且……如果发不出来，这个工作就没有意义吗？”“这是典型的一个冷板凳（研究）。”

李林表示，“生命科学的基础研究，是我们人类基础研究的一个非常重要的组成部分。”“对生命本质的深刻剖析，也许我们永远不能最终完全认识，但是我们会不断接近对生命本质的认识。它不仅在科学上产生突破，也一定会造福人类。”

谈及对未来的启示，潘逸萱表示，“古人类严重群体瓶颈事件的发现表明，无论背景如何，我们都是同根同源。我们的祖先几乎灭绝，不得不团结起来才能生存。这提醒我们，今天，面对不确定的未来，我们应该在全球范围内团结起来，团队合作。”

除了对人类群体历史的研究，李海鹏表示，FitCoal理论还可能应用于揭示现代人群对糖尿病的整体易感性等领域的研究。“什么样的人在（严重瓶颈事件）那个时候能够活下来？是不是ta在遗传学上已经有了差异？也就是说，幸存的人能够更加高效地利用或者储存能量。那么，很不幸，对糖尿病也可能更易感。糖尿病研究方面，一些研究人员在寻找人群个体之间的差异，但我们希望选择另一条与众不同的道路，按照整个人群的患病的风险进行研究，关口前移，探索预防人群罹患糖尿病的方法。围绕大数据，通过计算生物学研究，进而提升国民的生命健康状况，这个是未来我们值得努力的方向。”