聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是华中科技大学同济医学院附属同济医院刘征教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《European Urology》杂志（影响因子：23.4）的有关机器人辅助根治性前列腺切除术（Robot-Assisted Radical Prostatectomy，RARP）期间前列腺特异性膜抗原（Prostate-Specific Membrane Antigen，PSMA）放射引导手术（Radioguided Surgery，RGS）的II期前瞻性研究（NCT04832958）的中期分析结果。

研究背景

淋巴结阳性前列腺癌患者预后较差，可能从术后辅助治疗中获益，因此正确的淋巴结分期对患者来说至关重要。扩大盆腔淋巴结清扫术（extended pelvic nodal dissection，ePLND）是前列腺癌淋巴结分期诊断的金标准[1]。Briganti列线图预测淋巴结浸润（lymph node invasion，LNI）风险>5%的前列腺癌患者需要接受ePLND，然而，目前依赖于术前影像学检查预估患者是否存在LNI，>65%的计划接受ePLND的患者最终病理结果为淋巴结阴性[1]。此外，由于ePLND会延长手术时间，增加并发症风险，因此引发了人们对这种过度治疗行为的担忧。近期有研究报道了PSMA-RGS可以在RARP术中识别LNI。因此，研究者进行了一项II期前瞻性研究，旨在评估机器人辅助PSMA-RGS用于识别常规影像学报告无淋巴结或远处转移但符合ePLND标准的前列腺癌患者是否存在LNI的安全性、可行性和准确性[1]。

研究方法

这项II期前瞻性研究计划纳入100例在常规影像学检查中无淋巴结或远处转移证据（cN0cM0）的中高危前列腺癌患者，其LNI风险＞5%。自2021年6月至2022年3月，该研究共纳入了18例患者，其中12例患者接受了PSMA-RGS治疗（研究队列）。所有患者均行68Ga-PSMA正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），并于术前一天静脉注射99mTc-PSMA-I&S，随后进行单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）/计算机断层扫描（computed tomography，CT）（图1）。Drop-In伽马探针用于体内测量，所有阳性病灶均被切除并行ePLND。评估患者围手术期结果和机器人辅助PSMA-RGS识别LNI的性能特点。

图1 PSMA-RGS的流程

研究结果

患者中位年龄为70岁，手术时中位前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）为8.7 ng/mL。在12例患者中，有4例（33%）、6例（50%）和2例（17%）分别为中危、高危和局部晚期前列腺癌患者，其中2例（17%）患者在68Ga-PSMA-PET/MRI时有病理性淋巴结摄取。

● 手术安全性和围手术期结局

患者的中位手术时间为230 min，中位失血量为100 mL。患者中位住院时间5天。在RARP期间使用PSMA-RGS进行ePLND中，未观察到术中并发症。1例患者术后发生了长达30天的呼吸道并发症（肺炎，Clavien-Dindo并发症分级为2级），给予抗生素治疗，研究评估其与PSMA-RGS相关的概率不高。

● 68Ga-PSMA PET/MRI、99mTc-PSMA-RGS与最终病理结果之间的一致性

68Ga-PSMA PET/MRI识别到11个阳性斑点，遗漏了3个最终病理确认的阳性区域（表1）。68Ga-PSMA PET/MRI对病理性淋巴结转移的灵敏度为66%，特异度为100%，阴性预测值（negative predictive values，NPV）为90%，阳性预测值（positive predictive values，PPV）为100%。

Tips

灵敏度

表示实际患病按检测结果正确判为有病的概率，1-灵敏度=假阴性率。灵敏度愈高，诊断假阴性的概率愈小，即漏诊的可能性愈小，因此该值愈大愈好。

特异度

表示实际未患病且检测结果正确判为没病的概率，1-特异度=假阳性率。特异度反映正确排除某病的能力，其值愈大，诊断假阳性的概率愈小，即误诊的可能性愈小。

阳性预测值

表示预测阳性结果的正确率，即诊断结果为阳性者实际患病的概率。

阴性预测值

表示诊断结果为阴性者实际未患病的概率。

表1 患者术前68Ga-PSMA PET/MRI、99mTc-PSMA SPECT/CT、术中PSMA-RGS、术后病理淋巴结结果

在全部12例患者中，共切除96个盆腔淋巴结区域标本，共计256个淋巴结（每例患者标本中淋巴结中位数22个，四分位间距18-23个）；其中8个（8%）盆腔淋巴结区域，共12个淋巴结在最终病理时确认为LNI。

在体内检测时，组织病理学阳性的标本Drop-In伽马探针示数中位数为53（41-63），组织病理学阴性标本为13（10-19），P=0.001；在体外检测时，组织病理学阳性的标本Drop-In伽马探针示数中位数为44（27-58），组织病理学阴性标本为13（10-19），P=0.001。

将Drop-In伽马探针置入体内检测时，在5个区域中检测到可疑淋巴结，其中4个最终确认为LNI，而1个为阴性；在另外91个区域未检测到99mTc-PSMA摄取增加，其中87个最终确认为阴性，4个确认为LNI。基于淋巴结区域层面进行分析，PSMA-RGS的灵敏度为50%，特异度为99%，PPV为80%，NPV为96%（表2）。

表2 体内检测时PSMA-RGS对96个淋巴结区域样本的诊断准确性

当结合Drop-In伽马探针在体内和体外检测结果时，设定不同的阳性阈值和背景噪声，观察到PSMA-RGS准确性优越。此时基于淋巴结区域层面进行分析，PSMA-RGS的灵敏度为63%，特异度为99%，PPV为83%，NPV为96%（表3）。

表3 结合体内与体外检测时PSMA-RGS对96个淋巴结区域样本的诊断准确性

共3例患者最终病理确认为淋巴结阳性患者，基于患者层面进行分析，PSMA-RGS可以正确识别其中2例。PSMA-RGS的灵敏度为67%，特异度为100%，PPV为100%，NPV为90%（表4）。

表4 患者层面PSMA-RGS诊断准确性

研究结论

机器人辅助PSMA-RGS技术是一种安全可行的方法，可用于前列腺癌患者LNI的早期识别和分期，其特异性良好，但敏感性欠佳，对于微转移淋巴结可能存在漏检情况。应当充分利用PSMA-RGS特异性好的特点，对于PSMA-RGS检测到的阳性的淋巴结，应当进行切除。

专家有话说

本研究主要利用了前列腺癌生物标志物之一——PSMA，利用PSMA构建出一种特殊的探针来标记肿瘤，使临床医生在手术中可以通过检测这种特殊的标记来识别转移灶。然而遗憾的是，目前已有的68Ga-PSMA PET和本研究探索的99mTc-PSMA-RGS均存在灵敏度低的问题，也就是说可能会遗漏微转移灶。但可喜的是99mTc-PSMA-RGS阳性预设值为100%，在临床中可利用其高特异度的优点进行鉴别诊断，如果在术中某个淋巴结经99mTc-PSMA-RGS检测为阳性，那么就应当对其进行清除。但目前而言，PSMA-RGS技术仍处于临床探索阶段，个人建议在临床中对需要进行淋巴结清扫的患者应当给予ePLND。如果在术前判断患者可能有超出ePLND范围的淋巴结转移，那么推荐给予患者新辅助治疗，通过新辅助治疗使患者成功降期后再行根治性前列腺切除术，为患者带来最大的获益。

除PSMA外，在前列腺癌诊疗中的另一个非常重要的生物标志物就是PSA，通过PSA筛查可以尽早发现前列腺癌，有效降低前列腺癌患者的死亡率。此外，PSA还能较为精确地预测前列腺癌的复发。临床实践表明，医生可根据患者术后外周血PSA水平将患者分层，初步预估其长期疾病结果，判断哪些患者可能会从更加积极的或者多模式的治疗中获益，有利于医生针对不同的患者人群选择合适的随访及治疗方案。以曲普瑞林为代表的雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）药物是前列腺癌治疗的基石，可持续强效降低PSA，延缓疾病复发。

曲普瑞林6月剂型可持续强效降低患者PSA[2]。Triptocare是一项前瞻性、开放标签、多中心、单臂、III期研究，纳入322例局部晚期或转移性前列腺癌患者，给予曲普瑞林6月剂型治疗，研究主要目的是根据患者基线特征对治疗6个月时尿前列腺癌抗原3（prostate cancer antigen-3，PCA3）变化进行建模[2]。结果显示，39/322例（12.1%）患者基线时PCA3评分不可评估，经曲普瑞林6月剂型治疗1、3、6个月后，分别有109/322例（33.9%）、215/313例（68.7%）和232/298例（77.9%）患者PCA3评分不可评估，患者基线时Gleason评分与治疗6个月后PCA3评分不可评估相关[2]。此外，在基线时患者中位PSA水平为45.5 ng/mL，经曲普瑞林6月剂型治疗1、3和6个月后，中位PSA水平分别可降低至8.3、1.8和1.2 ng/mL[2]。曲普瑞林6月剂型可持续降低睾酮水平<20 ng/dL[3]。一项回顾性汇总分析纳入9项评估曲普瑞林1月、3月和6个月剂型治疗晚期前列腺癌有效性的前瞻性临床研究，共计纳入患者920例，其中128例接受曲普瑞林6月剂型治疗，主要终点是患者治疗后血清睾酮浓度和达到深度降酮（睾酮水平<20 ng/dL）的患者比例[3]。结果显示，接受曲普瑞林6月剂型治疗组中第6、9及12个月达到深度降酮的患者比例分别为94%、92%与91%，在研究结束时中位睾酮水平为8.7（5.8-14.1）ng/dL[3]。

2023年6月，曲普瑞林6月剂型在中国上市，使我国患者同时拥有1月、3月、6月三种不同剂型选择。曲普瑞林6月长效剂型可快速有效降低睾酮和PSA，并保持稳定，耐受性良好。作为目前国内唯一上市的6月超长效剂型ADT药物，在保证疗效和安全性的基础上，曲普瑞林6月超长效剂型为临床医生和患者带来了更为便捷的治疗选择，全面助力前列腺癌患者的长程管理。

专家简介

刘征 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

医学博士，主任医师，硕士研究生导师

德国海德堡大学联合培养博士

德国国立肿瘤研究中心访问学者

中华医学会泌尿外科分会工程学组委员

中国自动化学会机器人专业委员会委员

武汉生物医学工程学会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员

中华医学会泌尿外科指南膀胱癌指南编委

现代泌尿生殖肿瘤杂志编委

微创泌尿外科杂志通讯编委

临床泌尿外科杂志通讯编委

参考文献

1. Gandaglia G, Mazzone E, Stabile A, et al . Eur Urol. 2022 Oct;82(4):411-418.

2. Martínez-Piñeiro L, et al. BJU Int. 2014, 114(4): 608-16.

3. Breul J, et al. Adv Ther. 2017 Feb;34(2):513-523.

编辑：Rudolf

审校：Nobody执行：Gardenia

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