黄体酮或孕激素释放宫内节育系统治疗月经大量出血

背景： 月经过多 (HMB) 是女性健康状况不佳的一个重要原因，占英国所有妇科转诊的 12%。月经大量出血临床上定义为每个月经周期失血量大于或等于80毫升。然而，当失血量少于 80 毫升时，女性可能会抱怨出血过多。子宫切除术通常用于治疗患有这种病症的女性，但药物治疗可能是一种成功的替代方案。宫内节育器最初是作为避孕药而开发的，但在这些装置中添加孕激素导致月经失血量大幅减少。对两种黄体酮或孕激素释放系统（Progestasert 和 Mirena）的案例研究报告称，痛经（月经期间疼痛或痉挛）减少高达 90%，并得到改善。然而，插入可能被一些女性视为侵入性的，这影响了其作为治疗的可接受性。在开始治疗后的最初几个月内，也可能出现频繁的经间期出血和点滴出血。

目的： 确定孕酮或孕激素释放宫内节育器在减少月经大量出血方面的有效性、可接受性和安全性。

检索方法： 所有关于黄体酮或孕激素缓释宫内节育器治疗月经过多的随机对照试验均通过电子检索获得，这些试验均通过 Cochrane 图书馆、MDSG 专门注册库、MEDLINE（1966 年至 2015 年 1 月）、EMBASE（1980 年至 2015 年 1 月）的电子检索获得。 2015 年 1 月）、CINAHL（成立至 2014 年 12 月）和 PsycINFO（成立至 2015 年 1 月）。对灰色文献和试验登记册中未发表的试验进行了额外的搜索。我们联系了生产孕激素释放宫内节育器的公司和该领域的专家，以获取已发表和未发表试验的信息。

选择标准： 在初级保健、计划生育或专科诊所内对育龄妇女进行黄体酮或孕激素释放宫内节育器治疗与不治疗、安慰剂或其他药物或手术治疗治疗月经过多的随机对照试验符合纳入资格。排除绝经后出血、经间期或不规则出血、或病理原因导致月经过多的女性。

数据收集和分析： 潜在的试验由至少两名综述作者独立评估。综述作者独立提取数据，并在适当的情况下汇总数据。风险比（RR）是根据二分结果的数据和连续结果的平均差（MD）来估计的。主要结果是月经失血量减少和满意度；此外，还评估了不良反应发生率、生活质量变化、治疗失败和退出治疗。

主要结果： 我们纳入了 21 项随机对照试验（2082 名女性）。纳入的试验主要评估左炔诺孕酮宫内缓释装置 (LNG IUS)（一项评估黄体酮的小型研究无法得出结论，该研究已于 2001 年停止），因此结论仅基于 LNG IUS。与安慰剂、口服药物治疗、子宫内膜破坏技术和子宫切除术进行了比较。每次比较的证据整体质量的评级范围从非常低到高。证据的局限性包括研究方法报告不充分和不一致。七项研究将 LNG-IUS 与口服药物治疗进行了比较：在月经周期的大部分时间服用醋酸炔诺酮 (NET)、醋酸甲羟孕酮 (MPA)（服用 10 天）、口服避孕药、甲芬那酸或常规药物治疗，参与者可以选择最合适的口服治疗。通过碱性血红素法（MD 66.91 mL，95% CI 42.61 至 91.20；两项研究，170 名女性；I(2) = 81%，低质量证据）或通过绘画出血法测量，LNG IUS 在减少 HMB 方面更有效评估表 (PBAC) 评分（MD 55.05，95% CI 27.83 至 82.28；三项研究，335 名女性；I(2) = 79%，低质量证据），改善生活质量，更多女性继续接受治疗与口服治疗相比，两年后。尽管出血结果存在显着异质性，但效果方向始终有利于 LNG IUS。没有足够的证据来得出满意度的结论。LNG IUS 的轻微不良反应（如盆腔疼痛、乳房压痛和卵巢囊肿）更常见。 十项研究将 LNG IUS 与子宫内膜破坏技术进行了比较：三项研究采用宫颈切除术，一项研究采用滚球消融术，六项研究采用热球囊消融术。在减少出血结果方面，证据不一致且质量非常低，治疗之间的满意度相当（低质量和中等质量的证据）。两种类型的治疗均改善了生活质量。总体而言，轻微不良事件在 LNG IUS 中更为常见，但在一项研究中，与两年时间内的热消融相比，它似乎更具成本效益。三项研究将 LNG IUS 与子宫切除术进行了比较。LNG IUS 在减少 HMB 方面不如子宫切除术成功（高质量证据）。这些研究中的女性报告称，无论接受何种治疗，生活质量均得到改善。尽管接受 LNG IUS 的患者在 10 年内接受手术治疗的比例很高，但 LNG IUS 比子宫切除术更具成本效益。

作者的结论： 左炔诺孕酮宫内缓释装置（LNG IUS）对于治疗月经出血量大（HMB）比口服药物更有效。与口服疗法相比，它与 HMB 的更大减少、生活质量的改善有关，并且似乎更容易被长期接受，但与口服疗法相比，副作用更小。与子宫内膜去除术相比，目前尚不清楚 LNG IUS 是否提供任何效果。在减少 HMB 方面的益处以及满意度和生活质量指标相似。LNG IUS 更常见一些轻微的不良反应，但它似乎比子宫内膜消融技术更具成本效益。在减少 HMB 方面，LNG IUS 的效果不如子宫切除术。两种治疗方法均改善了生活质量，但在治疗后长达 10 年的时间里，LNG IUS 似乎比子宫切除术更具成本效益。

背景：

病情描述

月经过多（HMB）是育龄妇女的常见问题，对她们的生活质量有显着影响。它还可能导致缺铁性贫血，在最严重的情况下可能危及生命。在客观评估月经减少的研究中，HMB 的患病率通常为 9% 至 14%，在基于主观评估的研究中，HMB 的患病率通常为 20% 至 52%。

HMB，也称为月经过多，临床上定义为每个月经周期失血量大于或等于 80 mL，可以通过碱性血红素试验客观测量，但这种月经量的测量是在日常实践中不切实际。另一种更间接的测量月经量减少的方法是图形失血量评估表（PBAC），该方法于 1990 年首次报道。该方法变化很大，灵敏度范围为 58% 至 97%，特异性范围为 52% 至 89%；它由患者自己进行，在过去十年中比客观碱性血红素方法更常用于研究。然而，在实践中，妇女对自己月经减少的看法被认为是转诊和后续治疗的关键决定因素。

干预描述

治疗 HMB 的主要目标是减少月经失血量并提高生活质量。子宫切除术传统上被认为是 HMB 的最终治疗方法，并且是女性最常进行的手术之一，其中 HMB 是主要适应症。虽然子宫切除术治疗 HMB 总是 100% 成功，成功率很高，但它是一项大手术，出血、感染和伤口愈合问题等短期并发症发生率相对较高，术后恢复时间较长。最近有迹象表明，HMB 子宫切除术的使用率较之前有所下降；在对 1998 年至 2010 年间美国住院患者子宫切除率的分析中，因 HMB 进行子宫切除术的病例在 2002 年增加到 274,473 例，然后在 2010 年下降到 195,231 例（下降了 28.9%）。鉴于 HMB 是一种良性病症，许多女性更喜欢保留子宫的微创手术选择。子宫内膜切除和消融手术涉及通过各种方式破坏子宫内膜（子宫内膜）和下面的基底腺。这些方法比子宫切除术更安全，但也可能引起并发症，并且长期进一步手术治疗的比率很高。因此，避免可能不必要的手术的替代药物治疗是一种有吸引力的选择。有多种药物可用于减少月经过多出血，但实践中存在很大差异，而且最合适的治疗方法也存在不确定性。许多这些治疗方法，无论是激素还是非激素，都是一线选择，只有在药物治疗无效或不成功时才使用手术。

宫内节育器主要用作避孕方法。最初引入孕激素或孕激素释放宫内节育系统是为了减少宫内节育器脱落。很明显，长期使用这些系统（用于避孕）与月经失血量的大幅减少有关。

Progestasert 是第一个注入激素的装置，每天释放 65 µg 黄体酮；大约每年需要重新置入，但于 2001 年停止使用。自 2009 年以来，左炔诺孕酮宫内缓释系统 (LNG IUS)（曼月乐，拜耳医疗保健）已在美国用于治疗月经出血量，在欧洲甚至更早。它在全球 100 多个国家/地区销售，并已被超过 900 万女性使用。它是一种 T 形装置，可在五年内以每天 20 微克的速度将 LNG（一种强效 19 睾酮衍生孕激素）直接释放到子宫腔中，并与大幅减少经血量相关。然而，插入是一种侵入性手术，某些女性可能无法接受。该装置比含铜系统更宽，对于未产妇或围绝经期妇女，插入可能需要局部麻醉和宫颈管扩张。该装置的缺点是在使用的最初几个月内会出现频繁且多变的经间期出血和点滴出血。如果在其被许可作为有效避孕药的五年寿命之前停止使用，这也是一种昂贵的干预措施。停药可能是因为骨盆不适或对副作用不满意。

干预措施如何发挥作用

局部激素输送导致子宫内膜组织中左炔诺孕酮水平较高，但全身循环水平较低。这些效果最早可以在插入后一个月出现，使其成为一种有效的 HMB 非手术治疗方法。局部释放的激素导致子宫内膜变薄、腺体萎缩（腺体尺寸减小）和炎症。在三到六个月的治疗过程中，HMB 减少了 80% 以上，并且主观感觉的 HMB 减少与子宫内膜消融治疗后实现的效果相似。

与其他治疗严重周期性失血的药物相比，LNG-IUS更具优势。它可以通过使子宫宫颈粘液变稠来改善痛经，并可能降低盆腔炎的发病率，特别是对于 25 岁以下的女性。使用LNG-IUS 的女性中有 20% 在使用一年后出现闭经，但仍继续排卵。它还似乎减少了接受子宫切除术的女性数量。

为什么进行此审查很重要

HMB 或月经过多是一种常见的妇科疾病，对受影响女性的生活质量和医疗保健系统有巨大影响。在美国，HMB的直接和间接管理成本分别约为10亿美元和120亿美元。口服药物的医疗管理包括各种激素和非激素疗法，其有效性和耐受性各不相同。这导致女性寻求子宫内膜去除术和子宫切除术等外科手术。考虑到所有手术都存在并发症的风险，并且子宫内膜破坏的女性进行进一步手术的可能性很高，因此寻找一种有效、可接受和安全的 HMB 替代治疗方法非常重要。自 2005 年发表该综述以来，已经进行了大量研究来比较孕酮或孕激素释放宫内节育系统与其他治疗方式。因此，回顾这些新研究以改善临床实践非常重要。

讨论：

主要结果摘要

本综述在 20 项涉及 2052 名参与者的研究中评估了左炔诺孕酮宫内缓释装置 (LNG IUS) 的有效性和安全性（第一个激素浸渍装置 Progestasert（现已停产）的另一项小型试验存在很高的偏倚风险，并且不存在组间差异）。一项试验将LNG-IUS与安慰剂进行比较，七项试验将其与药物治疗进行比较，10 项试验将其与子宫内膜消融术进行比较，三项试验将其与子宫切除术进行比较。

在接受心脏瓣膜置换术的女性中，将 LNG IUS 与安慰剂进行了比较，她们的大量月经出血被认为是使用抗凝药物的潜在副作用。尽管LNG-IUS与六个月后约 100 个绘图出血评估表 (PBAC) 分的月经失血量减少相关，但治疗后的平均评分 (155.6) 仍被认为在月经量多的范围内。没有测量生活质量和满意度，因此无法确定女性是否认为治疗有益。

尽管没有足够的证据来确定这是否会影响满意度，但低水平但一致的证据表明，与一系列针对月经过多出血 (HMB) 的药物治疗相比，LNG-IUS改善了出血结果，并且失败的可能性较小。同一作者的两项研究证实，与口服避孕药相比，LNG IUS 减少 HMB 的益处在子宫肌瘤相关和特发性 HMB 中均被发现，但这两项研究都存在较高的总体偏倚风险。值得注意的是，如果患有子宫肌瘤相关月经过多的参与者有任何大小的粘膜下肌瘤扭曲子宫腔或直径大于 5 厘米的壁内或浆膜下肌瘤，则被排除在外。与常规药物治疗或口服避孕药相比，LNG IUS 对生活质量的改善显着更大，除了心理健康指标之外。与接受常规治疗的女性相比，女性在两年的随访中更有可能继续接受 LNG IUS 治疗。LNG-IUS更常见一些副作用（盆腔疼痛、乳房压痛和卵巢囊肿）。

当 LNG IUS 与子宫内膜切除术进行比较时，证据混杂且不一致，而且大多总体质量较低或非常低。没有证据表明治疗之间的出血结果、满意度、生活质量或失败率存在显著差异。LNG IUS 更有可能引起乳房疼痛、体重增加、腹胀、痤疮或皮肤油腻，这些都是孕激素的不良影响。在新西兰进行的一项试验表明，LNG-IUS比消融更具成本效益。

比较 LNG IUS 与子宫切除术的试验证据表明，主要结局的总体质量为高或中等。与使用 LNG IUS 的女性相比，接受子宫切除术的女性明显减少了严重的月经出血，但与使用 LNG IUS 的女性相比，子宫切除术的成本效益较低，尽管 LNG IUS 组的子宫切除率长期较高。定期随访（一项试验中 10 年随访率为 46%）；无论采用何种随机治疗，生活质量和满意度均有所提高。三项研究中的一项纳入了患有子宫腺肌病的女性；在这项研究中，子宫切除术和 LNG IUS 均改善了生活质量。不良事件情况有所不同：子宫切除术与更多的伤口感染和背痛有关，而 LNG IUS 则增加了卵巢囊肿的发生率。

证据的总体完整性和适用性

该综述纳入了 21 项研究，这些研究将孕激素宫内缓释系统与安慰剂、药物治疗、子宫内膜消融或子宫切除术对月经大量出血的女性进行比较。试验中的一些女性患有与肌瘤相关的出血（不包括大的壁内/浆膜下肌瘤和导致变形的粘膜下肌瘤），而在其他女性中，大量出血与子宫腺肌病或抗凝治疗等疾病有关。LNG IUS 对出血结果的有效性通过多种方式进行评估：客观地通过碱性血红素方法，半客观地通过 PBAC 评分或根据月经过多或月经过少的定义。无论测量方法如何，有关 HMB 的研究结果似乎都是一致的。

HMB 的减少应与生活质量的改善相关。在英国，NICE 根据生活质量而不是测量的失血量提供了 HMB 的工作定义。它将 HMB 定义为“月经失血过多，干扰女性的身体、情感、社会和物质生活质量，可能单独发生或与其他症状结合发生”，并强调治疗应旨在改善生活质量。无论使用何种生活质量仪器，使用 LNG IUS 治疗通常都能改善与健康相关的生活质量测量，与药物治疗相比，这种治疗改善了生活质量，并且至少与手术（子宫内膜去除术或子宫切除术）一样令人满意。很少有研究测量满意度，而且通常治疗之间的满意度没有差异。

在纳入的研究中，LNG IUS 与许多与孕激素相关的不良事件有关，但没有证据表明这些影响导致退出治疗的人数增加。卵巢囊肿的发病率有所增加，但通常无症状且消退率较高。

只有两项研究测量了比较成本；一项将 LNG IUS 与内膜消融术进行了比较，另一项将 LNG IUS 与子宫切除术进行了长达 10 年的随访。与手术相比，LNG-IUS通常更具成本效益。在后一项试验中，在 10 年的随访中，46% 接受 LNG IUS 的女性最终接受了子宫切除术，但折扣后的直接和间接费用仍然远低于子宫切除组。

本次综述中的许多试验规模较小（<100 名受试者），有些试验存在很高的偏倚风险，这意味着研究结果有时不一致。一项大型试验对 LNG IUS 与子宫切除术进行了 10 年的比较，许多其他试验在开始治疗两年后进行了评估，因此我们掌握了一些有关治疗长期效果的信息。未来的研究需要衡量满意度。

证据的质量

每次比较的证据总体质量评级从非常低到高不等。证据的局限性包括研究方法报告不充分和异质性。

总体而言，纳入试验的偏倚风险各不相同。所有试验都有非盲态参与者，主要是因为干预措施的性质。虽然原发性出血结果有时是客观测量的，但在一些试验中，妇女仍然需要通过填写图表来估计出血量，并且不可能排除治疗知识影响其反应的可能性。超过一半的纳入研究报告了适当的分配程序和分配隐藏，但不到一半的研究要么有最少的缺失数据，要么采取了措施来防止磨损和失访造成的偏差。

本综述中的许多试验规模较小（<100 名参与者）。一项大型试验对 LNG IUS 与子宫切除术进行了 10 年的比较，许多其他试验在开始治疗两年后进行了评估，因此我们掌握了一些有关治疗长期效果的信息。未来的研究需要衡量满意度。

审查过程中的潜在偏见

我们通过实施包括搜索灰色文献在内的综合检索策略来努力检索所有符合条件的研究，但不能排除遗漏一些未发表的研究的可能性。我们尝试与生产左炔诺孕酮宫内缓释系统 Mirena 的公司联系，但没有成功。遵循减少审查过程中其他潜在偏差的程序，例如研究的重复选择、数据提取和质量评估。

与其他研究或评论的同意和分歧

大多数比较 HMB 药物治疗的研究得出的结论是，LNG-IUS是最有效的选择，其额外优势是它提供避孕作用和更年期激素治疗中的孕激素成分。审查普遍得出的结论是，LNG-IUS在减少 HMB 方面比其他医疗方法具有相当大的优势，中位百分比减少通常超过 90%，当然是在短期内，但这些审查并没有能够确定益处是否长期持续，以及这些益处是否转化为不良事件的减少。本综述中包含的 ECLIPSE 试验的长期结果也许能够提供答案。这项大型试验发现，与常规医疗相比，LNG-IUS提高了生活质量长达两年，而在亚太地区多个国家进行的一项大型观察性研究也发现，患者对治疗的满意度与口服药物治疗（抗纤溶药物、口服孕激素或避孕药）相比，使用 LNG IUS 的女性的生活质量指标更高，尽管随着时间的推移，两组都取得了益处。另一篇评论报告称，LNG IUS 的成本比口服药物治疗低 20%（主要是因为后一组女性需要额外手术治疗的比例很高），而且也更有效。

关于最小手术，两项系统评价表明，LNG IUS 似乎至少与子宫内膜去除术一样有效，并且具有相似的失败率和生活质量。

在与子宫切除术的比较方面，共识更为复杂，子宫切除术通常关注生活质量和费用；这些研究深受原籍国卫生系统观点的影响。一项从英国角度进行的成本效益审查得出的结论是，在比较子宫切除术、子宫内膜消融术和 LNG IUS 三种选择时，子宫切除术是 HMB 首次治疗的首选策略。尽管子宫切除术更昂贵，但它产生了更多的质量调整生命年 (QALY)，与 LNG IUS 相比，子宫切除术的增量成本效益比为每额外 QALY 1440 英镑。结果对分析中使用的效用值高度敏感。另一篇评论从香港医疗保健的角度得出结论，子宫切除术是最有效的选择（子宫切除术、子宫内膜消融术、LNG IUS 和药物治疗的比较），但成本最高。通过子宫切除术获得的每额外 QALY 的增量成本为 23,500 美元。子宫切除组在 99%、99% 和 98% 的时间里获得的 QALY 数量高于 LNG IUS、口服药物治疗和子宫内膜去除术组，并且在超过 85% 的时间里比其他三组更昂贵。另一项英国成本效用研究比较了 LNG IUS 后子宫切除术、LNG IUS 后子宫内膜消融术、或微波立即子宫内膜消融术和子宫切除术的五年成本。LNG IUS 和子宫内膜去除术主导了所有替代治疗。相比之下，一项从美国付款人角度进行的审查得出的结论是，与所有其他初始策略相比，LNG-IUS的治疗成本最低，五年内进行的子宫切除术数量最少，并且获得了最多的 QALY非手术选择之一。对于希望保留生育能力的女性来说，使用 LNG IUS 进行初始治疗是成本最低且最有效的选择。这些审查结果之间的差异可能与所使用的方法和成本投入的差异有关。然而，假设每个 QALY 为 50,000 美元，LNG IUS 治疗要么是占主导地位的，要么是一种具有成本效益的策略，其总体相关成本低于其他治疗大量月经出血的方法。

Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube