作者：王新军，海南医学院第一附属医院

导读：Cushing综合征（Cushing syndrome，CS，库欣综合征），又称皮质醇增多症，是以慢性高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。Cushing综合征的病因可分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两类。

一、问诊要点

1.注意询问患者有无诱因，如长期使用糖皮质激素类药物史排除外源性Cushing综合征；有无抑郁症和长期酗酒排除假性Cushing综合征。

2.注意询问患者有无体重增加尤其是中心性肥胖（躯干增粗、四肢相对瘦小）、近端肌无力（肌病和低血钾）、骨质疏松症（骨折）、自发性皮肤瘀斑、紫纹（>1cm）等有助于Cushing综合征诊断的重要症状及病程。

3.注意询问女性患者有无多毛、月经不规律或稀少甚至闭经、男性患者性功能如阳痿、精神异常等Cushing综合征常见症状。

4.注意询问患者有无下丘脑、垂体、肾上腺、肺、胰腺等部位占位或其他病变史，有无相应的手术史，有无类似疾病的家族史。

5.注意询问患者有无糖尿病史、高血压病史和骨质疏松症以及相应的治疗药物。

二、查体要点

1.满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫是Cushing综合征的较特征性的脂肪分布异常的临床体征，注意有无向心性肥胖。

2.注意观察皮肤肌肉变化，肌萎缩、皮肤薄、皮肤紫纹（宽的紫纹>1cm）以及骨质疏松、身材变矮都是蛋白质代谢障碍的表现。

3.注意儿童患者的生长发育情况，有无生长停滞、青春期延迟等表现。

4.注意观察女性有无痤疮、皮肤油腻、脱发、多毛甚至男性化。对于男性注意观察有无短小阴茎、睾丸缩小等体征。

5.注意患者有无皮肤色素明显加深，或是明显变浅，这有助于Cushing综合征的病因鉴别诊断。

6.Cushing综合征患者一般都伴有高血压、注意监测。

三、进一步检查

1.24小时尿游离皮质醇（24 h urine free cortisol，UFC）

留取24 h尿进行皮质醇水平检测，应先对患者进行正确留取尿标本的书面或口头指导：即第1天早上排尿弃去，从此时开始计时留尿，将全天24 h的每一次尿均收集在同一个容器内，直至第2天早上同一时间为止，记录24 h尿量，混匀后留取约5 ~10 ml尿液送检。收集尿标本的容器内应先加入防腐剂并置于阴凉处；告知患者不要过多饮水。因UFC在库欣综合征患者变异很大，故至少应该检测2次24h UFC。

2.午夜唾液皮质醇（late night salivary cortisol，LNSF）

应该检测2次。于23:00~24:00让患者咀嚼海绵2~3分钟，放入试管置2~8度保存，第二天上午送检。

3.血清皮质醇昼夜节律

需测定8:00、16:00 和午夜0:00的皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1 ~ 3 min 内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。如睡眠状态下0:00血清皮质醇>50nmol/L（1.8μg/dl）或清醒状态下血清皮质醇> 207 nmol/L（7.5μg/dl）则提示库欣综合征的可能性较大。大约有一半的Cushing综合征的患者上午血皮质醇在正常范围。

4.1mg过夜地塞米松抑制试验（overnight dexamethasone suppression test，ODST）

需要2天时间，第1天晨8:00取血后，于23:00~24:00口服地塞米松1 mg，晨8:00~9:00再次取血。服药后血清皮质醇水平正常切点值为<50 nmol/L（1.8μg/dl）。若提高切点至<140 nmol/L（5μg/dl），特异性可提高至>95％，但敏感性降低。过夜DST是一项简单的检查，可在门诊进行。

5.经典小剂量地塞米松抑制试验（longer low-dose dexamethasonesuppression test，LDDST，2 mg/d*48 h）

口服地塞米松0.5 mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药第2天分别留24 h尿测定UFC，也可服药前后测定血清皮质醇进行比较。正常人口服地塞米松第2天，24h UFC<27 nmol/24 h，血清皮质醇<50 nmol/L（1.8μg/dl）。

6.血浆促肾上腺皮质激素（adrenocoticotropin，ACTH）

为避免ACTH被血浆蛋白酶迅速降解，需用预冷的EDTA试管收集血浆标本，取血后置于冰水中立即送至实验室低温离心，应用免疫放射分析法测定ACTH浓度，测定ACTH可用于库欣综合征患者的病因诊断，即鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征。如 8:00~9:00的ACTH<10pg/ml（2.2 pmol/L）则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；但某些肾上腺性库欣综合征患者的皮质醇水平升高不明显，不能抑制 ACTH 至上述水平。如ACTH>20 pg/ml（4.4 pmol/L）则提示为ACTH依赖性库欣综合征。如ACTH>500 pg/ml（110 pmol/L）则常提示异位ACTH综合征。

7.经典大剂量地塞米松抑制试验（HDDST，8 mg/d*48 h）

口服地塞米松2 mg，每6小时1次，服药2天，于服药前和服药第二天测定24 h UFC或服药2天后测定清晨血皮质醇。若UFC或者血皮质醇下降到对照值的50％以下为经典大剂量DST被抑制，支持库欣病（Cushing’s disease，CD）的诊断。

8.8mg过夜地塞米松抑制试验

于用药前、后测定血清皮质醇水平进行比较。该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24 h UFC或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH综合征。8mgODST比8 mg/d*48 h更常使用。

9.磁共振显像（MRI）平扫+增强

对所有 ACTH 依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI。在正常人群中MRI检出垂体瘤的比例亦有10%（常<6mm）。

10.肾上腺CT平扫+增强

对诊断 ACTH 非依赖性库欣综合征患者有很重要的意义。

11.双侧岩下窦插管取血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）)+去氨加压素（DDAVP）兴奋试验

BIPSS是创伤性介入检查。ACTH依赖性库欣综合征患者如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别库欣病或异位ACTH综合征时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。岩下窦与外周血浆 ACTH比值≥2和（或）DDAVP刺激后≥3提示库欣病，反之则为异位 ACTH 综合征。

12.PET/CT筛查

也有假阳性的可能。

四、诊断

1.具有诊断价值的线索

①年龄特征异常的患者（如骨质疏松、高血压）。

②具有多发性进展特征的患者，尤其是那些更能预测库欣综合征的患者。

③身高百分比下降体重增加的儿童。

④肾上腺偶发瘤的患者。

2.确诊皮质醇增多症

建议行下述四项试验之一：① 24小时尿UFC（2次）；②午夜唾液皮质醇（2次）；③1mg过夜地塞米松抑制试验（ODST）；④小剂量地塞米松抑制试验（2 mg/d*48 h）。如试验结果阳性，再进行另一项其他试验证实。大多数医院优选UFC和ODST。

3.Cushing综合征与其他疾病的鉴别诊断

注意与假性Cushing状态、单纯性肥胖、2型糖尿病、神经性厌食症、多囊性卵巢综合征以及其他肾上腺皮质病变相鉴别。

五、治疗

Cushing综合征的合理治疗取决于其病因，ACTH依赖的Cushing综合征首选经蝶行微腺瘤摘除术，不能手术或手术失败可行垂体垂体放疗、双侧肾上腺切除术或药物治疗。原发性肾上腺增生、腺瘤或癌肿则首选肾上腺病变切除，无法切除者予以药物治疗。

（一）Cushing病的治疗

1.经蝶窦垂体腺瘤切除术

对蝶鞍明显增大，有视交叉压迫症状的垂体ACTH瘤，应首选经蝶窦行选择性垂体肿瘤摘除。术前、术中不需要使用糖皮质激素。术后3 d内监测清晨血清皮质醇。如果血清皮质醇在<55 nmoL/L（2μg/dl）时，需立即补充糖皮质激素直到下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复为止；如果患者出现血压下降，不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功能减退表现，尽可能先抽血留取皮质醇、ACTH血样标本后，补充糖皮质激素，建议给予静脉输注氢化泼尼松，症状缓解后可开始常规口服糖皮质激素替代治疗。

2.垂体放射治疗

放射治疗通常不作为库欣病的首选治疗方法。

3.双侧肾上腺切除术

适用于无法进行垂体手术和放射治疗以及药物疗效不佳的库欣病患者，术后需终身糖皮质激素和盐皮质激素替代，主要并发症是发生Nelson综合征（皮肤色素沉着、极高的血ACTH以及垂体大腺瘤）。

4.药物治疗

国内治疗库欣病的有效药物不多，临床证据多数来源于小样本、回顾性、单中心研究，总体疗效不佳，因此药物治疗处于辅助地位。

（二）肾上腺肿瘤的治疗

1.肾上腺腺瘤

需行患侧腺瘤手术摘除，术中及术后需补充适量糖皮质激素。术后半年至一年对侧萎缩的肾上腺多数能够重新获得功能，少数不能恢复者终身激素替代。本病预后较好。

2.肾上腺腺癌

发展迅速，转移较早，应尽早切除原发肿瘤，术后加用药物治疗。如已有局部转移，应尽可能切除原发病灶和转移灶，术后加用药物治疗。本病预后不良。

（三）异位ACTH分泌综合征的治疗

1.手术治疗：切除原发肿瘤，必要时双侧肾上腺切除以缓解症状。

2.药物治疗

参考文献：

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