编译：王强 来源：肿瘤资讯

最新一期Jorunal of Clinical Oncology发表了新型ALK抑制剂brigatinib用于克唑替尼耐药、ALK阳性非小细胞肺癌的随机、多中心II期试验结果，同时配发了加利福尼亚大学欧文医学院Ou教授对此文章的评论。

2017年是发现部分非小细胞肺癌（NSCLC）存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排十周年。此后，第一代ALK抑制剂克唑替尼的应用使得未治疗、以及顺铂耐药ALK阳性NSCLC患者的无进展生存相比化疗而言出现了显著提高。与此类似，二代ALK抑制剂色瑞替尼则使得未治疗、或化疗耐药、以及克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的无进展生存相比化疗而言出现了出现显著提高。同样，日本的一项研究（J-ALEX）也表明另一种二代ALK抑制剂阿雷替尼（alectinib）使得未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者无进展生存相比化疗而言出现了显著改善。

最新一期Jorunal of Clinical Oncology发表了新型ALK抑制剂brigatinib用于克唑替尼耐药、ALK阳性非小细胞肺癌的随机、多中心II期试验结果，同时配发了加利福尼亚大学欧文医学院Ou教授对此文章的评论。肿瘤资讯为大家编译介绍如下。

Brigatinib是一种颇有潜力的新一代ALK抑制剂，临床前期研究中发现可克服多种ALK抑制剂（如克唑替尼）耐药的获得性突变。根据尚在进行中的I/II期研究，该药于2014年10月获得了美国FDA的突破性疗法认定，获准用于对克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC的治疗。最初II期研究中建议该药剂量为180mg/日。I/II期研究中出现了早发型（一般在开始用药后7天内）肺部不良反应，且似乎取决于初始剂量（每日90mg、持续应用组的不良反应发生率为2%，而每日180mg、持续应用组则为14%）。与此相反，每日90mg应用7天、后增加至每日180mg持续应用（即90mg转为180mg方案组），则不良反应发生率为0%。每日180mg组有两例出现早期死亡（一例在3日时猝死，一例在6日时缺氧死亡）；另有两例既非疾病进展、也非brigatinib所致的死亡（一例在第17天时死于急性呼吸窘迫综合症，一例在第81天时死于呼吸衰竭）。无进展生存的中位时间在每日90mg持续应用组为12.9个月，在90mg转为180mg方案组为13.4个月，而每日180mg持续应用组则为10.8个月。结合这些结果，开展了一项国际性随机II期研究（编号为AP26113的ALK突变肺癌试验，ALTA），以进一步确定两个不同剂量brigatinib方案的效果及安全性：以1.1版实体瘤疗效评估标准（RECIST）作为主要终点，评估每日90mg持续应用、或每日90mg应用7天后转为180mg持续应用这两个方案的总体有效率。

Kim等人在本期JCO中发表了ALTA试验结果及安全性的相关论文。总体而言，brigatinib的总体耐受性较好，仅在90mg转为180mg方案组有20%的患者因不良反应而需要降低用药剂量；该研究中所达到的平均剂量强度为96.7%。高血压（≥3级）是brigatinib所致的特异性不良反应。6.4%（14/219）的患者可见早发型肺部不良反应（发生的中位时间为用药后第2天），均发生于每日90mg持续应用组，且半数患者这一不良反应的程度≥3级。肺部不良反应可通过停药（n=7，50%）、暂时停药（n=6，43%）、降低药物剂量（n=1，7%）而控制。暂时停药组有1例在第7天时死于肺炎。早发型肺部不良反应发生率6.4%，从数据上高于I/II期试验中90mg持续应用组2%的发生率（I/II期试验中最初7天应用90mg剂量的所有患者总发生率为1.2%）。应用brigatinib所致早发型肺部事件的病因仍未明，按照作者所述似乎是brigatinib所特有的。从生化角度而言，brigatinib通过一个独特的二甲基膦氧化物作为氢键配体，其他ALK抑制剂中没有这一点。Kim等人还进行了多参数分析，结果表明年龄较大、最后一次应用克唑替尼与首次应用brigatinib间隔时间较短（<7天）这两点均与早发型肺部不良反应的风险增加有关：每10年一个间隔，则相对危险度有2.10倍的升高；间隔时间<7天则相对危险度有3.88倍升高。这是一项计划外的事后分析，因此必须慎重解读。此外，出现早发型肺部不良反应的患者数量较少（停用克唑替尼7天内用药者10例，停用克唑替尼7天及以上用药者4例）。克唑替尼既是轻度的CYP3A4诱导剂，又有中等程度的CYP3A4抑制作用，与厄洛替尼联用时可显著抑制厄洛替尼的代谢。医师开具brigatinib时应指导患者在用药第一周内及时报告所有肺部症状或体征（如咳嗽、呼吸困难、缺氧、各种肺炎），并在后续用药期间持续关注。尚未明确的问题还有：按照brigatinib说明书，则无需为克唑替尼留出洗脱期；但已经意识到会有肿瘤急性爆发的可能，那么开始应用brigatinib前是否应留出7天的克唑替尼洗脱期（ATLA试验仅规定了3天的洗脱期）。

本文作者针对二代ALK抑制剂用于克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者II期试验的结果进行了总结，并且将brigatinib与另外两种二代ALK抑制剂色瑞替尼、阿雷替尼进行了横向比较。总体而言，用于克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者时，brigatinib递进剂量用法（初始90mg、后转为180mg，推荐方案）无进展生存时间的中位数达到了15.6个月，颅内病变无进展时间的中位数达到了12.8个月；这一数据即使并不优于色瑞替尼或阿雷替尼，也是堪比这两者表现的。Brigatinib相比色瑞替尼及阿雷替尼而言，可更广谱的抑制获得性ALK耐药性突变，这可能是无进展生存中位数数据更佳的原因。Brigatinib剂量更高时效果更好，则提示ALK阳性NSCLC患者应用克唑替尼后出现进展者，大部分其ALK信号通路可以持续发挥致癌驱动作用。此外，brigatinib对中枢神经系统病变的效果似乎优于阿雷替尼。Brigatinib对中枢神经系统的渗透性并无报道。目前尚不清楚brigatinib对中枢神经系统病变的控制是否由于该药并非中枢神经系统主动外排的底物所致，阿雷替尼即是如此。2017年4月28日，美国根据ALTA试验的结果已批准brigatinib成为继克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼之后第四种ALK抑制剂。

已经确定了多种导致ALK抑制剂（如克唑替尼）耐药的获得性突变，这也导致了多种二代ALK抑制剂的敏感性不同。目前已经提出根据有无特殊耐药突变而制定治疗方案。ALK G1202R突变是最具耐药性的突变，且常发生于对二代ALK抑制剂耐药时。ATLA中有一例伴ALK G1202R突变的克唑替尼耐药病例，且应用brigatinib后证实达到了部分缓解。不过，治疗相关细节如转移灶的大小、见效的时间、疗效的持续时间等都未报到。尽管已证实brigatinib体外具有抗G1202R突变活性（IC50=4.9nM），但从野生型EML4-ALK转变为G1202R突变时，细胞内IC50值还是有显著变化的（自14nM变为184nM）。另一种设计用于穿透中枢神经系统、已证实具有体外抗G1202R突变活性的二代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）也具有类似的显著变化：在BaF3细胞中，从野生型EML4-ALK时IC50的3.6nM升高至G1202R突变时的113nM。专门设计用于克服类似突变（包括ALK G1202R）的抑制剂已经开始进行人体I期临床试验（NCT03093116）。

除颅内病变进展、出现获得性ALK耐药突变外，也已确定ALK抑制剂有许多其他耐药机制。具体包括ALK或c-KIT的扩增、经典的化疗耐药机制（如P-糖蛋白过表达使得ALK抑制剂排出增加）、旁路（如MEK及SRC）的活化，后者可能导致形态学的转变，如上皮-间质转化或组织学类型转变为小细胞肺癌。此外，亚洲人特有的BIM多态性缺失可产生ALK阳性NSCLC亚洲患者所特有的克唑替尼耐药。因此，随着多种ALK抑制剂的产生，要在接下来真正实现ALK阳性NSCLC患者的个体化治疗，就必须在检出ALK阳性NSCLC患者的情况下理解其特有的生物学。ALK阳性NSCLC患者中已发现10种以上的融合体，但EML4-ALK融合仍是这部分患者中最常见的ALK融合蛋白。已有大量证据表明：EML4融合体中HELP结构域保留的程度不一、则不同EML4-ALK融合体的蛋白稳定性就不同，且不同EML4-ALK融合体的细胞定位不同，最终会导致克唑替尼的效果不一。未来我们必须确定所有可能的耐药机制，从而合理应用、或联合应用ALK抑制剂治疗，而不是凭经验序贯应用ALK抑制剂。

参考文献

1.Further Advances in the Management of Anaplastic Lymphoma Kinase-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer[J].Journal of clinical oncology,2017,():JCO2017731323.

DOI:10.1200/JCO.2017.73.1323

2. Kim DW,Tiseo M,Ahn MJ,et al.Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial[J].Journal of clinical oncology,2017,():JCO2016715904.

DOI:10.1200/JCO.2016.71.5904