综述：区小莹 中山大学附属第三医院血液科

审校：刘加军 中山大学附属第三医院血液科

慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一种克隆性造血组织恶性肿瘤，兼具骨髓发育不良和骨髓增殖两种特征，且高风险向急性髓性白血病（AML）转化。其确切发病率尚未有报道，估计为4/10万，男性发病率高于女性（1.5-3：1），中位发病年龄为71～73岁

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。此外，CMML可以继发于免疫抑制剂或化疗药物治疗后，其发病率约占总发病率的11%[2]，也可由骨髓增生异常综合征（MDS）转化而来，其发病率约占总发病率的6%[3]。

在最初的FAB分类中，CMML被纳入骨髓增生异常综合征中[4]。1994年，FAB提议根据白细胞计数将CMML患者分为2个亚型[5]：白细胞计数≤13×109/L的患者被认为是骨髓增生异常的慢性粒单核细胞白血病(MD-CMML)，白细胞计数>13×109/L的患者被认为是骨髓增殖性的粒单核细胞白血病(MP-CMML)。2008年及2016年[6,7]，WHO把CMML纳入骨髓增生异常混合肿瘤/骨髓增殖性（MDS/MPN）这一类别, 并根据外周血和骨髓中原始细胞的比例，将CMML分为3个亚型[7]:

CMML-0：外周血<2%的原始细胞，骨髓<5%的原始细胞；

CMML-1：外周血2-4%的原始细胞，骨髓5-9%的原始细胞；

CMML-2：外周血5-19%的原始细胞，骨髓10-19%的原始细胞或有Auer小体。

CMML常表现为外周血单核细胞增多症，中位生存期(OS)为20个月，其中约20%的患者进展为急性髓系白血病(AML) [8]。因之前CMML被纳入为MDS的亚型，CMML的治疗通常是从骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPNs）推断出来的，且CMML发病率低，这促使许多研究人员将CMML纳入其他血液系统恶性肿瘤的新疗法或联合疗法的研究中，主要是MDS，但也包括AML和MPNs，而专门研究CMML治疗的临床试验数据非常缺乏，故CMML缺乏统一的治疗和应答标准。

随着细胞遗传学、分子生物学及基因检测的发展，以CMML中激活的生物通路为靶点的药物正被用于研究治疗CMML。本综述将结合细胞遗传学、分子生物学，总结CMML目前可用的治疗方案，并探究CMML治疗方面的最新进展。

一、CMML中的细胞遗传学异常

在约30%的CMML病例中可观察到非特异性细胞遗传异常，在CMML-2病例中尤甚[9]。常见的细胞遗传学异常包括+8(23%)、-Y(20%)、-7/7q-(14%)、20q-(8%)、+21(8%)及del（3q）(8%)[10]。与MDS不同的是，5q-及单染色体核型在CMML中罕见[10]。此外，CMML在核型异常的频率及细胞遗传异常的临床相关性上，也与MDS有所区别[11,12]。

基于这些发现，西班牙研究小组建立了具有独立预后价值的细胞遗传学风险分层系统[13]，将患者分为3组：高风险(+8、7号染色体异常或复杂核型)、中等风险(除高风险和低风险类别外的所有染色体异常)和低风险(正常核型或单一−Y)。

二、CMML中的分子生物学特性异常

在CMML病例中，超过90%的病例可观察到分子遗传学异常[14,15]。在CMML患者基因组编码区平均可发现10～15个体细胞突变。其基因突变主要表现为如下6个方面[11]：

涉及DNA甲基化的表观遗传基因突变，主要为TET2、DNMT3A、IDH1及IDH2；

涉及染色质修饰的表观遗传基因突变，主要为ASXL1、EZH2、BCOR及SUZ12；

涉及前体mRNA剪接途径的基因突变，主要为SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2；

涉及细胞信号传导通路的基因突变，主要为RAS通路基因(NRAS、KRAS、NF1、CBL、PTPN11)和JAK2；

涉及转录因子和核小体组装的基因突变，主要为RUNX1和SETBP1；

涉及DNA损伤反应的基因突变，主要为TP53和PHF6。

在上述基因突变中，最常见的基因突变为TET2 (60%)、SRSF2 (50%)、ASXL1 (40%)及RAS通路基因(30%)[15]。其中，TET2和SRSF2突变的组合在CMML中非常常见（97.6%），并且对于CMML疾病具有高度特异性[16]。

三、治疗

由于命名和分类的频繁变化，以及CMML本身为一种罕见病，CMML相关临床试验的证据大多数来自少量CMML患者人群的回顾性研究或包括一小部分CMML患者的MDS前瞻性研究。其治疗也主要参考于MDS。

自2008年世界卫生组织将其列入MDS/MPN后，CMML的治疗方法也有了新的发展。利用CMML表观遗传和信号通路异常，以CMML中激活的生物通路为靶点的临床试验使更有效和毒性更低的治疗成为潜在的希望。

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支持治疗

CMML患者贫血的治疗参考低危MDS的治疗建议，包括促红细胞生成素和输血支持治疗[17]。低危MDS/CMML患者对促红细胞生成素的应答率从30%到60%不等，平均应答期约为24个月[18]。在唯一发表的有关CMML患者使用促红细胞生成素治疗的回顾性研究中，94例CMML患者使用促红细胞生成素治疗贫血，64%的患者实现了红系反应(ER)，31%的患者实现了红细胞输注独立，这与低危MDS的促红细胞生成素结果相似[19,20]。专家组表示，根据特异性的CMML评分系统，风险较低且内源性血清促红细胞生成素水平较低的CMML贫血患者，使用促红细胞生成素有望获得显著的红系反应[21]。但考虑到自发性脾破裂的固有风险，促红细胞生成素在MP-CMML患者中应谨慎使用[18]。

Sotatercept和luspatercept是两种新型的药物，通过抑制TGF-β信号而促进晚期红细胞生成，现已用于研究在MDS及MD-CMML中的贫血治疗。Sotatercept(ACE-011)是一种含有人激活素受体IIA胞外区的重组融合蛋白，可与多种TGF-β超家族配体结合，抑制调节晚期红细胞生成的负调控因子，进而促进晚期红细胞成熟[22]。Luspatercept(ACE-536)是一种含有人激活素受体IIB胞外区的重组融合蛋白，与Sotatercept(ACE-011)在配体亲和力方面稍有不同，但两种药物在低危MDS中的临床试验结果是相似的，显示出较强的血液学改善和减少输血负担，且具有良好的安全性和耐受性[23,24]。

在低危CMML患者中，无效的红细胞生成和红细胞输注依赖会导致铁超载[25]。目前还没有专门评估铁螯合剂治疗作用的研究。考虑到铁螯合剂的副作用和在CMML中缺乏前瞻性的基于临床试验的数据，不推荐常规使用铁螯合剂。专家组建议，对于有输血依赖的低危CMML患者，若输注25个单位的红细胞后血清铁蛋白水平高于1000 ng/mL的，排除患者相关因素导致的预期寿命减少到3年以下后，可进行铁螯合剂治疗[21]。

血小板减少通常与疾病有关，40%CMML患者中可出现血小板减少[26]。其发生通常归因于细胞毒性药物的使用、CMML本身导致的骨髓生成受损或脾功能亢进。在极少数情况下，免疫性血小板减少症可能是CMML的并发症，被称为“CMML相关性免疫性血小板减少症”[27]。血小板输注指南与MDS和MPN的指南相似。然而，CMML患者的严重血小板减少症的治疗仍然是一个挑战。艾曲波帕（Eltrombopg）是一种血小板生成素受体激动剂，已被证明对MDS患者有效且安全[28]。在一项随机对照试验中，90例低危MDS患者被随机分配在艾曲波帕治疗组和安慰剂治疗组，结果显示艾曲波帕治疗组47%出现血小板反应，而安慰剂治疗组仅3%出现血小板反应[29]。目前艾曲波帕也正在CMML上进行研究（NCT02323178）。鉴于MP-CMML的增殖趋势，艾曲波帕现仅应用于CMML患者的临床试验中[30]。

传统上细胞减少性治疗被用于控制早期疾病。MP-CMML患者比MD-CMML患者更能耐受细胞减少性治疗。在一项前瞻性随机研究中，白细胞计数大于10×109/L的105名CMML患者随机接受羟基脲或依托泊苷治疗，中位随访11个月后，羟基脲组有60%的患者有反应，而依托泊苷组只有36%的患者有反应。中期分析显示羟基脲比依托泊苷更有力地降低白细胞，明显改善存活率[31]。因此羟基脲仍然被普遍用作缓解疾病的选择。虽然没有研究直接比较反应，但历史上羟基脲在MP-CMML中优先使用，而不是去甲基化药物。

脾切除术除了作为脾破裂时的紧急救命手术外，还可作为脾相关症状和难治性红细胞减少症(特别是免疫性血小板减少症)的姑息治疗，具有明显及持久的反应[32]。

To be continued

未完待续

关于CMML的治疗，今天就先介绍到这里。在明天发布的《综述（下）| 慢性粒单核细胞白血病的治疗研究进展》中，我们将带大家一起了解异基因造血干细胞移植、去甲基化药物、靶向药物及其他新型药物以及联合用药的最新进展，敬请期待！

刘加军 教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属第三医院血液科主任

欧洲肿瘤协会抗癌分会会员

中国免疫协会会员

广东省医疗行业协会常委

广东省血液学会会员等

从事血液病临床及基础工作30余年。曾主持国家自然基金3项，省部级课题8项，在国内外发表论文100余篇，其中SCI论文30余篇。

目前担任SCI 杂志 Anti-Cancer Drugs 常务编委、教育部“中国科技论文在线”特邀评审专家等。

2006 年被评为教育部“新世纪优秀人才”。2012年荣获广东省科技进步三等奖。