悄悄问一句，你们戴口罩时还涂防晒吗？害，把“口罩一戴，谁都不爱”挂在嘴边的奇点糕，有时候出门赶不及，就常常把防晒抛在脑后~

千万别学我，一定要善待你的皮肤，当心“光老化”。

所谓“光老化”（photoaging），是指皮肤长期暴露于紫外线辐射而发生的过早老化。

单侧光老化：69岁男性，28年卡车驾龄[1]

紫外线根据波长长短，又分为短波紫外线（UVC）、中波紫外线（UVB）和长波紫外线（UVA），三者的穿透性依次增强。其中UVC全部被臭氧层吸收不能到达地面，而穿透力最强的UVA，可以穿过玻璃，穿过角质层和表皮层，到达真皮层，是光老化的首要元凶。

如何预防光老化，或许是每个爱美的女孩纸最关心的话题，奇点糕也一直热切盼望着这方面的科研进展（在线等，挺急的~）

这不，惊喜来得猝不及防~

近期，来自泰国玛希隆大学Uraiwan Panich和英国埃克塞特大学Matthew Whiteman等人在Antioxidants & Redox Signaling期刊上发表重要研究成果[2]，他们首次证明了靶向线粒体输送硫化氢可以预防UVA诱导的小鼠皮肤光老化，也为今后预防或减轻皮肤过早衰老的新型疗法奠定了有力基础。

皮肤光老化与线粒体功能障碍、氧化应激紧密相关，二者具体通过上调基质金属蛋白酶(MMP)-1活性而加速胶原蛋白降解，抑制核因子E2相关因子2 (Nrf2)介导的细胞防御，加速皮肤衰老进程[3-4]。

因此，减轻或逆转线粒体损伤或许能成为一种预防或延迟皮肤光老化的新方法[5-6]。

那么，何方神圣可以保护线粒体功能呢？

种种迹象表明既往研究报道显示，硫化氢（H2S），这个具有臭鸡蛋气味的神秘大佬，作为第三种气体信号分子，在机体中发挥至关重要的作用。

若通过抑制酶活性而影响内源性硫化氢的产生，可加重线粒体功能障碍、细胞氧化剂生成和组织损伤[8-10]。而诱导硫化氢生成，则可以预防UVA引起的氧化应激和线粒体功能障碍，进而发挥细胞保护和抗炎作用[11-12]。

H2S发挥调节血管扩张、诱导角质细胞分化、伤口愈合、抗炎等作用[7]

如果能将硫化氢这员大将靶向输送至线粒体，是不是有可能起到戍守边关，哦不，皮肤，的作用呢？

研究团队决定探究两种新型靶向分子——AP39和AP123[13]，能否成为对抗光老化的潜力股。由于包含靶向线粒体的结构单元（三苯基磷；TPP+），AP39和AP123可以被定向运载至线粒体，并在多种酶的作用下，缓慢释放硫化氢。

而对照组则分别采用非靶向的缓释硫化氢供体ADT-OH和HTB，作为硫化氢的来源。

其实，AP39和AP123只是披上华丽外衣的ADT-OH和HTB吖~

在正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)和小鼠的背部皮肤，均有硫化氢生成的相关报道[14-15]。因此，研究团队选择NHDF和小鼠分别开展体外和动物试验。

正常人皮肤成纤维细胞在经由不同化合物处理30分钟后，接受UVA辐射（8 J/cm2）。不难发现，UVA辐射可诱导细胞凋亡、氧化应激反应，引起线粒体功能障碍，提高MMP-1活性，并降低Nrf2水平。

经由AP39或AP123预处理的正常人皮肤成纤维细胞表现不俗，以上各方面均有显著改善；而非靶向分子（ADT-OH和HTB）则更像是来打了个酱油，愣是没留下啥痕迹。

此外，不论是AP39和AP123抑制UVA诱导的氧化应激，还是保护线粒体功能（如耗氧率）的效果，都呈明显的剂量相关性~

在保护线粒体方面，AP39似乎更胜一筹~

再来看看AP39和AP123在小鼠中表现如何~

UVA (累计60J /cm2) 辐射可诱导Nrf2水平显著下降，小鼠表皮厚度增加，MMP-1升高以及胶原蛋白水平下降。

但辐射前1h在小鼠背侧皮肤应用SFN（阳性对照，一种Nrf2活化剂）、AP39、AP123则可发挥保护效应，明显改善Nrf2水平，并成功降低表皮厚度，抑制MMP-1活化，及增加了胶原蛋白-1水平。而对照组（ADT-OH和HTB）并无助益。

AP39和AP123成功阻止了UVA诱导的小鼠背部皮肤胶原蛋白降解和皮肤增厚~

关于AP39和AP123如何发挥作用，曼谷玛希隆大学医学院的Uraiwan Panich教授说道[16]：“AP39和AP123靶向线粒体——细胞内的产能机器，在皮肤细胞受到UVA刺激时，为线粒体提供少量的替代燃料硫化氢，并直接激活了两种保护机制。

一种是叫做PGC-1α的蛋白质，用于控制细胞内线粒体的数量，调节能量平衡。另一种是Nrf2，它能启动一组保护基因，以减轻UVA对皮肤的伤害，并阻止破坏胶原蛋白的酶的产生。”

埃克塞特大学医学院的Matt Whiteman教授补充道[16]：“一些防晒霜和化妆品宣称含有保护线粒体免受紫外线辐射的成分，不过目前仍不清楚这些物质能否进入皮肤细胞。但我们设计的分子可以穿透细胞，并靶向线粒体发挥保护作用。

目前，我们还无法逆转或延缓阳光照射造成的皮肤老化，但我们的研究结果正在朝着这个目标迈出令人兴奋的一步。”

啥也不说了，奇点糕开始满怀欣喜地期待了！

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参考文献：

[1] Gordon JR, Brieva JC. Images in clinical medicine. Unilateral dermatoheliosis. N Engl J Med. 2012;366(16):e25. doi:10.1056/NEJMicm1104059.

[2] Lohakul J, Jeayeng S, Chaiprasongsuk A, et al. MITOCHONDRIA-TARGETED HYDROGEN SULFIDE DELIVERY MOLECULES PROTECT AGAINST UVA-INDUCED PHOTOAGING IN DERMAL FIBROBLASTS, AND IN MOUSE SKIN IN VIVO [published online ahead of print, 2021 Jul 8]. Antioxid Redox Signal. 2021;10.1089/ars.2020.8255. doi:10.1089/ars.2020.8255.

[3] Chaiprasongsuk A, Lohakul J, Soontrapa K, Sampattavanich S, Akarasereenont P, Panich U. Activation of Nrf2 Reduces UVA-Mediated MMP-1 Upregulation via MAPK/AP-1 Signaling Cascades: The Photoprotective Effects of Sulforaphane and Hispidulin. J Pharmacol Exp Ther. 2017;360(3):388-398. doi:10.1124/jpet.116.238048.

[4] Lee JK, Ko SH, Ye SK, Chung MH. 8-Oxo-2'-deoxyguanosine ameliorates UVB-induced skin damage in hairless mice by scavenging reactive oxygen species and inhibiting MMP expression. J Dermatol Sci. 2013;70(1):49-57. doi:10.1016/j.jdermsci.2013.01.010.

[5] Apostolova N, Victor VM. Molecular strategies for targeting antioxidants to mitochondria: therapeutic implications. Antioxid Redox Signal. 2015;22(8):686-729. doi:10.1089/ars.2014.5952.

[6] Brand RM, Wipf P, Durham A, Epperly MW, Greenberger JS, Falo LD Jr. Targeting Mitochondrial Oxidative Stress to Mitigate UV-Induced Skin Damage. Front Pharmacol. 2018;9:920. Published 2018 Aug 20. doi:10.3389/fphar.2018.00920.

[7] Coavoy-Sánchez SA, Costa SKP, Muscará MN. Hydrogen sulfide and dermatological diseases. Br J Pharmacol. 2020;177(4):857-865. doi:10.1111/bph.14699.

[8] Bryan S, Yang G, Wang R, Khaper N. Cystathionine gamma-lyase-deficient smooth muscle cells exhibit redox imbalance and apoptosis under hypoxic stress conditions. Exp Clin Cardiol. 2011;16(4):e36-e41.

[9] Fox B, Schantz JT, Haigh R, et al. Inducible hydrogen sulfide synthesis in chondrocytes and mesenchymal progenitor cells: is H2S a novel cytoprotective mediator in the inflamed joint?. J Cell Mol Med. 2012;16(4):896-910. doi:10.1111/j.1582-4934.2011.01357.x.

[10] King AL, Polhemus DJ, Bhushan S, et al. Hydrogen sulfide cytoprotective signaling is endothelial nitric oxide synthase-nitric oxide dependent. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(8):3182-3187. doi:10.1073/pnas.1321871111.

[11] Birch-Machin MA, Swalwell H. How mitochondria record the effects of UV exposure and oxidative stress using human skin as a model tissue. Mutagenesis. 2010;25(2):101-107. doi:10.1093/mutage/gep061.

[12] Brand RM, Wipf P, Durham A, Epperly MW, Greenberger JS, Falo LD Jr. Targeting Mitochondrial Oxidative Stress to Mitigate UV-Induced Skin Damage. Front Pharmacol. 2018;9:920. Published 2018 Aug 20. doi:10.3389/fphar.2018.00920.

[13] Gerő D, Torregrossa R, Perry A, et al. The novel mitochondria-targeted hydrogen sulfide (H2S) donors AP123 and AP39 protect against hyperglycemic injury in microvascular endothelial cells in vitro. Pharmacol Res. 2016;113(Pt A):186-198. doi:10.1016/j.phrs.2016.08.019.

[14] Rodrigues L, Ekundi-Valentim E, Florenzano J, et al. Protective effects of exogenous and endogenous hydrogen sulfide in mast cell-mediated pruritus and cutaneous acute inflammation in mice. Pharmacol Res. 2017;115:255-266. doi:10.1016/j.phrs.2016.11.006.

[15] Sanokawa-Akakura R, Akakura S, Tabibzadeh S. Replicative Senescence in Human Fibroblasts Is Delayed by Hydrogen Sulfide in a NAMPT/SIRT1 Dependent Manner. PLoS One. 2016;11(10):e0164710. Published 2016 Oct 12. doi:10.1371/journal.pone.0164710.

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