北京时间5月2日凌晨，百度生物计算领域取得重磅突破，名为 LinearDesign 的研究成果成功刊登在国际顶级学术期刊《自然》杂志上。这是中国科技企业首次以第一完成单位的身份发表论文于《自然》杂志，论文还被获准成为少有的 Accelerated Article Preview (AAP) 加速发表论文，中国科技企业成果在全球科研领域得到高度认可。

那么，LinearDesign 究竟解决了什么问题，得以登上权威学术期刊 Nature？它又是通过什么技术来实现的呢？今天，我们就来深度解读一下 LinearDesign 算法。

背景知识：mRNA 以及 mRNA 疫苗

想弄明白 LinearDesign，首先需要了解 mRNA 以及 mRNA 疫苗。根据中心法则，DNA 转录生成 mRNA，mRNA 翻译产生蛋白质; mRNA 是遗传信息从 DNA 传递到蛋白质的桥梁。同时，人们也可以通过人工合成 mRNA 并转染到细胞内，来生产蛋白质；mRNA 疫苗正是基于此原理。疫苗简单来说是利用特定抗原（蛋白质）刺激免疫系统，产生特异性抗体，当病毒入侵时，这些抗体会消灭病毒，保护人体。而 mRNA 疫苗由众多包裹在脂质体颗粒内的 mRNA 分子构成，进入人体后，这些 mRNA 分子翻译为抗原蛋白，并产生免疫反应，形成保护力。

新冠 mRNA 疫苗，是第一款成功上市的 mRNA 疫苗。mRNA 疫苗和药物也被认为是下一代药物，被业界寄予厚望。然而 mRNA 分子不稳定这一先天不足，仍极大的限制了 mRNA 新疫苗和药物研发。mRNA 分子在存储和分发过程中也容易降解，需要依靠冷链技术，成本高，也限制了其在发展中国家的应用；mRNA 分子在体内的半衰期很短，导致药物效力较低。我们研发的 LinerDesign 算法，就是通过 AI 算法，设计优化 mRNA 药物分子序列，提升其稳定性和有效性。

LinearDesign 是 mRNA 序列设计算法

那么什么是 mRNA 序列设计？具体来说，mRNA 编码区域上的每3个碱基形成一个密码子（codon），一个密码子翻译生成一个蛋白质序列上的氨基酸。但因为密码子种类（64种）多于氨基酸种类（20种），一个氨基酸可以由多个不同的密码子翻译产生。比如亮氨酸（leucine）就可以由6种不同的密码子翻译产生。因此，不同的 mRNA 序列，可以生成同一个蛋白质序列。以新冠 mRNA 疫苗为例，理论上共有2.4´10632个不同的 mRNA 序列都可以翻译成抗原S蛋白。而这些 mRNA 序列在稳定性、蛋白表达水平、免疫原性上差异巨大。而 mRNA 序列设计，就是要从海量的 mRNA 候选序列中，找出最优的 mRNA 疫苗序列。下图给出了新冠 mRNA 疫苗设计的例子。图1a 展示了2.4´10632mRNA 候选序列是怎样计算出来的，图1b 展示了野生型序列（左侧）和 LinearDesign 算法设计的序列（右侧）在稳定性上的巨大区别。

论文中 图1a&b

传统 mRNA 疫苗序列设计，主要采用一种叫做密码子优化（codon optimization）算法，即尽量选择密码子适应指数（codon adaptation index，CAI）高的密码子，这一类密码子通常被认为能够提升蛋白质翻译效率。下图1d 中的粉色箭头指示了这种设计的优化方向，Moderna（☆）、辉瑞/BioNTech（○）、CureVac（▷）、斯微（H ◇）等 mRNA 疫苗公司的序列本质上都是采用这类设计方法，也都具有较高的 CAI 值（0.9以上）。而我们的 LinearDesign 算法，则进行了两个方向上的联合优化：一是结构稳定性（图1d, 横轴），以最小自由能（minimum free energy）为优化指标，二是翻译效率（图1d, 纵轴），以密码子适应指数为优化指标。我们的设计方法，探索了传统 codon optimization 方法所无法覆盖的区域（下图1d 虚线左侧，MFE<-1400 kcal/mol 的区域），能够设计出更稳定、效力更高的疫苗序列。比如在新冠 mRNA 疫苗实验中，我们设计的序列比斯微采用 codon optimization 方法设计的序列在稳定性（mRNA 分子半衰期）最多提升5倍，48小时蛋白质表达最多提升3倍，抗体反应最多提升128倍。引用论文中的一句话：“our work turns the enormous search space into a blessing (freedom of design) rather than an obstacle. ”

论文中 图1d

LinearDesign 算法核心：

网格解析（Lattice Parsing）

网格解析（Lattice Parsing）是一个来自自然语言处理（NLP）技术的概念，是对传统 Parsing 方法的拓展。通常 Parsing 任务是给定一个句子的文本（本质是一个序列），利用语法规则（language grammar），得到“主谓宾定状补”这样的语法结构。如果输入不是文本，而是一段语音，情况会怎么样呢？我们知道，因为“同音词”、“近音词”的存在，相比确定性的文本，处理语音时会遇到“模糊性”的问题。解决方法是把这些近似的词组成一个网络图（word lattice），然后将语法规则用在这个网格上做解析，这就叫做网格解析（Lattice Parsing），网格中最符合语法规则的一条路径（对应一个句子）就被识别为语音输入对应的语句文本。见图1c 左侧。

mRNA 序列设计问题跟上述 NLP 领域的问题有相似之处。mRNA 序列设计问题的输入是一个蛋白质序列，而这个序列对应了海量 mRNA 候选序列。将这些候选序列转换成一个网络图（我们称之为 mRNA DFA），根据 RNA 折叠语法规则（RNA folding grammar）和密码子使用偏好（codon usage），在 mRNA 网络图上做网格解析（Lattice Parsing），就能找到最优的 mRNA 序列。引用论文里的一句话：“we provide a simple and unexpected solution to this hard [mRNA design] problem by reducing it to a classical problem in computational linguistics, where finding the optimal mRNA sequence is akin to identifying the most likely sentence among similar sounding alternatives.”

论文中 图1c

如何解读论文中的生物实验结果

在论文中，展示了两款 mRNA 疫苗实验结果：COVID-19 mRNA 疫苗和带状疱疹（VZV）mRNA 疫苗。LinearDesign 设计的序列在稳定性、蛋白表达、抗体水平等各项指标上均相比疫苗公司的基准序列有显著提升，用生物实验数据验证了它的普适性和实用性。论文中图4给出了 COVID-19 mRNA 疫苗的主要实验结果。论文最重要的结论是 LinearDesign 设计的疫苗序列抗体反应水平显著提升。疫苗的作用原理简单来说是利用特定抗原刺激免疫系统，产生特异性抗体；当病毒入侵时，这些抗体会消灭病毒，保护人体。因此，抗体反应水平是衡量疫苗有效性的一个重要指标，通常来说，抗体反应水平高则疫苗具有更强的保护力。在头对头比较中，相比于疫苗公司设计的 COVID-19疫苗序列，LinearDesign 算法设计的疫苗序列在抗体反应水平上提升128倍。这表明了在其他条件不变的情况下，我们所设计的疫苗序列具备更强的保护力。同时论文中也提到，LinearDesign 可以广泛用于包括传染性疫苗、癌症疫苗、单克隆抗体在内的药物研发。简单来说，LinearDesign 可以为相关学术研究和药物研发提供更好的初始设计序列，加速研发过程，降低成本。百度也已经对外提供 LinearDesign云服务，助力科学研究和药物研发。

论文中 图4

理论上，所有的蛋白药物，都可以通过递送 mRNA 药物，在体内翻译成蛋白来发挥药效。而 LinearDesign 可以广泛用于包括传染性疫苗、癌症疫苗、单克隆抗体在内的药物研发。正如论文中展示的，LinearDesign 算法可以设计出更稳定、更高效的 mRNA 序列，这些序列是传统算法、甚至人类专家都无法设计出来的。实际上，早在2021年，百度就与全球领先的生物制药公司赛诺菲签订协议，赛诺菲将利用百度 LinearDesign 平台，优化 mRNA 疫苗和药物的设计研发，用于新冠肺炎等人类疾病的治疗与预防。未来 LinearDesign 算法将大规模应用于药物研发管线上。