在临床工作中，有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）的诊治涉及到肾脏病、血液病以及其他学科的知识，其中肾脏病理报告如何解读，怎样跟临床治疗以及预后结合在一起，是血液科临床医生碰到的主要难点跟疑点。为解决此难题，北京大学人民医院血液科路瑾教授亲自操刀，设计并发起了寻踪觅迹系列线上会议。会议采用线上MDT这种创新的形式，通过对典型病例进行刨析，进而解决临床医生在诊治过程中最为关切的疑难问题。

首场会议汇集了来自于全国各地的病理科、肾脏内科及血液内科专家，其中包括北大第一医院病理科王素霞教授，北京安贞医院肾内科程虹教授，郑州大学第一附属医院血液内科王芳教授，及肾脏内科权松霞医生，北京大学第一医院肾脏内科喻小娟医生，北京大学人民医院血液内科刘扬医生等。通过寻踪觅迹系列线上会议的开展，随着包括肾脏内科、病理科在内等各科室和血液科之间的交流和合作的加深，中国在累及肾脏的浆细胞疾病领域的诊断和治疗将展开新的篇章！

首先请看北大人民医院血液科带来的病例摘选

1 病例简述

患者男性，52岁，“发现血压升高及肾功能异常4个月”，于2020-1-19无明显诱因发现血压增高，为160/115mmHg。

辅助检查

1. 尿常规：尿蛋白(+)，潜血(+) , 24小时尿蛋白 0.462g，Hb 108g/L，Scr 324umol/L，eGFR 19.04ml/min/1.73m2，BUN 11.7mmol/L。

2. sIFE(~), ulFE:单克隆轻链K可疑。sfk 565mg/L，λ 15.85mg/L, K/λ=35.6，dFLC= 549.15mg/L。

3. 骨穿：骨髓增生活跃，浆细胞15%；骨髓活检：骨髓间质内见一些浆细胞散在或灶性浸润(CD138+，Kappa+，Lambda散在+，MUC1散在+，VS38c++，约占15%)，未见淀粉样物质沉积(刚果红染色阴性)。

4. 免疫荧光: IgG(+ )，K (+++)，IgG4(+)，部分TBM线样沉积，管型: K+++，λ+；冰冻荧光：①常规7项：IgG士，IgA-，IgM-，C3-，C1q-，FRA-，Alb -。②IgG亚型：IgG1 -，IgG2-，IgG3 -，IgG4 +，部分肾小管基底膜线样沉积。③轻链：K+++，λ-，K沿肾小球毛细血管壁、包曼氏囊、肾小管基底膜、小动脉壁条带样沉积。

5. 光镜:肾小管上皮细胞空泡及颗粒状变性，多灶状刷毛缘脱落，管腔内可见少数PAS弱阳性蛋白管型伴少量单核细胞浸润，多灶状萎缩。肾间质水肿，多灶状淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性粒细胞浸润，灶状纤维化。电镜:肾小球基底膜内侧及系膜区可见泥沙样电子致密物沉积，肾小管基底膜外侧及节段管周毛细血管壁外侧可见泥沙样电子致密物。

6. 肾活检病理诊断

① 轻链沉积病(K型)

② 管型肾病(K型) :量少

③ 急性肾小管间质肾病

2 你问我答

路瑾教授Q1：应该怎样判断肾小管萎缩的轻重程度？

喻小娟（北大人民肾内科）

根据病理结果，肾小管萎缩的评判标准为：

程度肾皮质中肾小管萎缩程度轻

5%或10%以下

（根据所取标本不同而有差异）

中10%-25%重25%-50%很重50%以上

路瑾教授Q2：根据病理报告能否判断患者预后？

王素霞教授

根据病理报告中空泡颗粒变性、刷状缘脱落、管腔扩张、灶状细胞崩解、崩解后再生这些描述可判断该患者为急性肾损伤。急性损伤一般可逆，但若恢复不良则转为慢性损伤。慢性损伤病理表现为肾小管萎缩和肾间质纤维化。慢性病变不可逆，决定肾脏病的预后。

路瑾教授Q3:此病人其他免疫标志物均为阴性，只有IgG4为+，此种报告怎样解读？

王素霞教授

荧光检查的灵敏度很高，只要轻微着染即可表现为+，且+可能是因为血液从此处滤过时，免疫复合物一过性停留造成的，+不一定有意义，一般++才有意义。

路瑾教授Q4:除了骨髓瘤能看见管型，其他的疾病能看到管型吗？

王素霞教授

蛋白管型有很多类型，如白蛋白、T-H蛋白形成的透明管型，常见于发热、急慢性肾小球肾炎、肾病等疾病；肌红蛋白形成的色素管型，常见于肌肉组织损伤；特殊的蛋白管型主要是指来自于本周氏蛋白或轻链蛋白的管型，此种管型大多是肿瘤引起的，90%能够达到骨髓瘤（myeloma）的诊断标准，只有少部分不符合骨髓瘤诊断标准。

路瑾教授Q5：只要报有管型就诊断管型肾病吗？

王素霞教授

不是，很多情况下病理报告中都会描述可见蛋白管型，但诊断管型肾病对管型的性质有要求，要确定是单克隆蛋白，此类具有特别的病理描述，如：PS染色阴性或淡染、带有裂纹、有单核细胞或多核细胞浸润，具有这三个特征基本可以判断为管型肾病。

路瑾教授Q6：碰到此类病人，使用环磷酰胺治疗会造成肾脏进一步的损伤吗？

程虹教授

首先，从肾脏病理检查结果来看，此病人慢性间质肾小管损伤可能性大，环磷酰胺在这种情况下使用一般不会造成肾损伤，反而存在慢性间质小管病时使用环磷酰胺还会促进肾功能的缓解。

程虹教授Q7：管型肾病的肾小管周围会有特征性的炎性病理改变吗？

王素霞教授

管型肾病的肾小管周围不一定存在炎症细胞浸润。肾间质炎症细胞浸润的原因有：1.管型在肾小管中堵塞，导致一些炎症因子释放，引起间质炎症细胞浸润。2.轻链沉积病（LCDD）本身会导致肾间质炎症细胞浸润。此病人肾间质的炎症细胞浸润可能由LCDD引起，但现在还无法除外药物因素的影响。因为有嗜酸性粒细胞的浸润，通常情况下要考虑药物过敏性反应，所以此病人不能除外药物因素共同参与致病。

廖爱军教授Q8:在临床中发现血中C1q的高低和患者骨髓瘤分期有很大关系，在初诊和复发的病人的血中C1q明显降低，病情缓解后血中C1q恢复至正常，这与在免疫病理中查到C1q有什么关系？

喻小娟医生

1.C1q是经典途径激活补体的一个成分，所以在肾脏会有C1q的沉积，免疫病理检查中C1q呈阳性。如果C1q经典途径激活补体，大量消耗C1q时，血里面C1q下降，例如狼疮肾、重链沉积病、弥漫增生性的肾小球肾炎伴有单克隆的免疫球蛋白的沉积（PGNMID）等。随着病情的缓解，经典途径激活补体减少，C1q消耗减少，血中C1q回升。

2.如果轻链沉积病的病人血液C1q降低，可能由于循环中补体激活途径消耗C1q，血降低，而免疫复合物未在肾脏沉积，病理检查未发现C1q。当循环中补体激活减少时，血中C1q可能也会上升。

王素霞教授

1.单克隆M蛋白的沉积一般不会激活补体，但存在两个特殊情况：（1）肾小球肾炎继发冷球蛋白血症，1型冷球多数来源于血液病，部分2型冷球来源于血液病。（2）MGRS中的特殊种类PGNMID。这两种疾病与免疫复合物沉积的肾小球肾炎类似，可以激活补体，不同点为沉积的免疫球蛋白是单克隆的。

2.在其他疾病中，若C1q在组织上沉积或血中C1q下降，此现象还需深入研究，可能与M蛋白产生针对C1q的抗体，直接激活补体途径，导致C1q下降相关，且这是否与疾病的严重程度和活动程度相关，还待进一步研究。

接下来为郑大一附院带来的病例摘选

1 病例简述

患者男，57岁，“双眼睑浮肿并纳差、乏力3个月，双下肢水肿10天”。

现病史∶患者于3月前无明显诱因出现双眼睑浮肿、纳差、乏力症状，无尿频、尿急、尿痛、尿血、发热、腰痛，无泡沫尿，尿量无增多或减少，未在意。于10天前出现双下肢水肿并渐加重。

部分检查如下:

N端脑纳肽前体9298.0pg/mL。

心脏彩超：左室舒张功能下降，心包积液（少量）

CT：双侧胸腔积液，腹腔多发渗出

白血病免疫：提示是异常克隆浆细胞病。

FISH结果：D13S319(13q14. 3)：基因缺失的细胞占总细胞数3.2%(阈值9. 43%)。1GH(14q32)：基因断裂的细胞占总细胞数0.6%(阈值9.19%)，基因易位阴性。

24小时尿蛋白：15.22g

光镜：肾小球系膜细胞和基质轻度增生，可见系膜结节状硬化。小管上皮细胞空泡、颗粒变性，灶状萎缩。肾间质:灶状单个核细胞浸润。

免疫荧光：IgG- IgM ++ IgA 一C3- C4- C1q- FRA- k士(局灶肾小管线状沉积，直接法和抗原修复法各复染一次) λ+ (局灶肾小管线状沉积，直接法和抗原修复法各复染一次)；IgG1-IgG2- IgG3- IgG4 - PLA2R-。

LCMS/MSN分析:肾小球、部分肾小管免疫球蛋白Lambda 轻链和免疫球蛋白Gamma 1重链呈高丰。

针对免疫病理检查，王素霞教授建议：

若怀疑重链沉积，需用石蜡修复，免疫球蛋白重新染色。因为冰冻切片抗原可能被遮盖而无法染色，但在抗原修复后可能被染出，例如一些M蛋白相关的C3肾病，之前诊断为C3肾病，但在抗原修复后，IgG出现，实际是PGNMID。所以抗原修复不但要染轻链也要重新染免疫球蛋白。

针对质谱结果，王素霞教授建议：

质谱结果受很多因素的影响，因为质朴分析是定性研究而不是准确的定量研究。此病人目前无法确定是IgD沉积还是IgG1沉积，需做免疫电镜标记或石蜡抗原修复后做IgG亚型的鉴定判断是否有IgG1沉积。需再次验证后才能确定是IgD沉积还是IgG1沉积，只依靠质谱结果判断并不准确。

刘扬（北大人民医院）：把病变组织进行显微切割后在做质谱分析是不是阳性率会更高一些？是不是蛋白丰度会更高？

王素霞教授

是的，用显微切割把病变组织切割后，可减少背景蛋白或其他干扰，使检查结果更加可靠。

王芳（郑大一附院）：此病人的水肿该如何治疗？

程虹教授

肾损伤和心衰均会引起病人水肿，且此病人水肿可能为利尿剂抵抗和心衰的表现，所以建议此病人的治疗方案为:

袢利尿剂使用负荷量。

虽当肾功能不全时，不推荐用噻嗪类利尿剂和螺内酯，但可为了增加袢利尿剂的效果，同时口服噻嗪类利尿剂和螺内酯增加袢利尿剂的利尿效果。

在治疗水肿时勿急于加大药量，不推荐袢利尿剂剂量超过200mg/d，要按照药物规范的治疗方法给药，建议在利尿效果不好时更换袢利尿剂的种类，药物换算为等效剂量。

心肾综合症患者一般钠和氯均较低，托伐普坦的适应症为低钠血症的心衰治疗，建议使用托伐普坦配合袢利尿剂治疗，治疗过程中需监测患者血中钠和氯的情况。

如果治疗效果仍不佳，建议进行持续缓慢的床旁血滤脱水治疗。

关于治疗方面路瑾教授补充：

此病人病变累及肾胜、心脏，万珂用药起步量要小，因为蛋白酶抑制剂可引起心衰。第一个病例中考虑患者心衰原因可能与万珂用药过于频繁相关，且药物起步量为1.3mg/m2, 加上患者本身存在水肿，便加重了心衰，此时，需待患者心肾功能恢复后在继续用药。所以建议，万珂起步量为1.0mg/m2，心衰更加严重时，起步量可为0.7mg/m2，试探药物效果，若患者可耐受第二针可加量。激素用药后也会导致水肿，所以激素首剂为20mg，第二次可加到40mg。

结语

路瑾教授、王素霞教授、程虹教授以及其他肾内科和血液科的各位老师在此次会议上就MGRS及其他浆细胞病引起肾脏病进行专题讨论，就疾病病理诊断报告解读、疾病治疗及患者预后等方面做出精彩讲解。《寻踪觅迹》系列线上会议将致力于帮助非常有助于临床医生提高专业知识和能力的提高，促进包括了肾内科在内的各科室与和血液科之间的交流与合作。相信在期待未来能够将此专题做成一系列节目，在此过程中搭建血液科和肾内科之间的桥梁，希望在此过程中能够继续得到各位专家教授与同仁们的支持下，《寻踪觅迹》系列线上会议将助力中国在累及肾脏的浆细胞，为此类疾病领域的诊断和治疗展开新的篇章画卷，造福于更多的中国临床医生和患者！