染色体异常和基因变异是影响血液肿瘤患者预后的重要因素。既往研究表明，一些与血液或免疫相关的基因突变可能会对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的并发症产生不良影响。本次ASH会议上，北京博仁医院李智慧教授口头汇报了探讨血液肿瘤患者携带的遗传和获得性血液或免疫系统基因变异对allo-HSCT结果的影响。

研究方法

研究纳入了164例行allo-HSCT的血液肿瘤患者，中位年龄为14（范围：1-67）岁，包括急性髓系白血病（AML）68例、急性淋巴细胞白血病（ALL）67例和非霍奇金淋巴瘤（NHL）29例。移植前疾病状态：第一次完全缓解（CR1）49例，第二次完全缓解（CR2）63例，部分缓解（PR）22例，未缓解（NR）30例。其中单倍体移植125例，同胞全合移植18例，非血缘移植21例。采用清髓预处理方案，半相合和非血缘移植应用ATG，GVHD预防应用CSA、短程MTX和MMF。移植前采集患者、父母及潜在相关供者的血液样本，采用全外显子测序和sanger测序进行700多种血液或免疫相关遗传易感基因检测，平均测序深度150×。在诊断或复发时，通过Illumina测序获取患者的骨髓样本检测339种肿瘤突变基因，平均测序深度3000×。

研究结果

中位随访12.6（范围：11.2-17.0）个月，105例（64.0％）患者在allo-HSCT后获得持续缓解，47例（28.7％）患者复发，12例（7.3％）患者非复发死亡。

研究发现164例患者共携带191种免疫缺陷相关的遗传易感基因（平均每个患者携带3.5个基因变异；范围：0-10）。其中26个免疫缺陷相关的遗传易感基因变异出现频率超过6次：TYK2、IFIH1、CFTR、LRBA、IL7R、POLE、RNF31、NLRP12、TTC7A、ATM、CARD14、CHD7、NOD2、TNFRSF13B、BLB、CFB、EPG5、C8A、C8B、CFH、IRF、MSH6、NCF2、NFAT5、PMS2和ST1M1。其中IFIH1和IL10RB基因变异是移植后复发的不良预后因素（P=0.006，P=0.007）。这些基因的功能包括补体缺陷、固有/先天免疫缺陷、联合免疫缺陷、抗体缺陷、细胞及体液免疫缺陷、先天性吞噬细胞数量或功能缺陷、自身免疫性疾病及免疫失调。

在9例（5.5％）患者中发现了噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）相关的基因变异。HLH相关的常见基因变异有CD27、PRF1、STX11和UNC13D。11例患者中发现范可尼贫血（FA）相关的基因变异，常见的FA相关基因变异有BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA、FANCC、FANCF、FANCM和FANCG。与没有HLH、FA相关基因变异的患者相比，具有HLH和/或FA相关基因变异的患者急性GVHD和/或感染的发生率显著增高（P=0.019）。

在164例患者中发现153种肿瘤基因变异（平均每个患者携带1.93个基因变异；范围：0-16）。其中17种肿瘤基因变异出现频率超过4次：TP53、PTPN11、KIT、FLT3、NRAS、NUDT15、STK11、CREBBP、NPM1、DNAH9、DNMT3A、IDH2、HEK2、KRAS、KMT2C、NOTCH1和NR3C1。TP53、KRAS和NUDT15基因变异是allo-HSCT后复发的不良因素（P=0.000025，P=0.0082，P=0.000018）。这些突变涉及的通路有TCA循环、DNA甲基化、ATP酶活性、Notch信号、代谢调节、表观遗传、信号通路、细胞周期。

研究结论

本研究结果表明，血液肿瘤患者携带的遗传和获得性血液或免疫系统相关基因变异（IFIH1和IL10RB；TP53、KRAS和NUDT15）均对allo-HSCT的结果产生不良影响，比如急性GVHD、复发和感染。因此，移植前完善患者的遗传和获得性血液或免疫系统相关基因变异的检测，对于移植预处理方案的制定和移植后复发的预防及早期干预，进而提高移植成功率具有重要意义。

参考资料：Zhihui Li, Yongqiang Zhao, Yanzhi Song, et al. Influence of Inherited and Acquired Hematological and Immunological Gene Variants on the Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Hematological Malignancies. 2020 ASH Annual Meeting, Abstract #493.