为了改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存状态，多年来国内外专家学者们一直在不断地探索有效的治疗手段，分子靶向治疗在晚期NSCLC首先取得进展，显著提高了驱动基因阳性人群的生存状态，但是对于无驱动基因突变的NSCLC患者仍然缺乏有效的治疗手段。近年来，以程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂为主的免疫治疗取得历史性突破，改变了无驱动基因突变人群的治疗格局，使更多的NSCLC患者获得了长期生存。

首先，免疫治疗已经成为NSCLC二线治疗的标准治疗方案。KEYNOTE010、CheckMate017/057、OAK等多个临床研究均证实，与多西他赛相比，免疫单药治疗总体生存改善，客观缓解率提高、反应维持时间明显延长，已经成为NSCLC二线治疗的重要选择[1-4]。

免疫治疗在NSCLC一线治疗的最先突破是在PD-L1高表达人群。KEYNOTE024研究证实在PD-L1高表达人群中（PD-L1≥50%），与标准化疗相比，帕博利珠单抗可以改善患者的总生存时间（OS），两组的OS分别为26.3月和13.4月，5年OS率分别为31.9%和16.3%，提示PD-L1高表达人群免疫单药治疗可以获得长期生存[5-6]。随后KEYNOTE042研究将帕博利珠单抗的适应证扩大到PD-L1≥1%的人群，但是亚组分析提示生存获益仍主要来源于PD-L1高表达的人群[7]。为了扩大免疫治疗的获益人群，在不限定PDL-1表达状态的所有人群中，免疫治疗加化疗的联合治疗显著改善了NSCLC的长期生存，KEYNOTE189研究证实免疫联合化疗可以提高PFS和OS，帕博利珠单抗联合化疗的3年OS率达到31.3%[8-9]。在鳞状NSCLC领域，KEYNOTE407 研究同样证实了帕博利珠单抗联合化疗在全部人群中改善了患者的PFS和OS，3年OS率达到29.7%[10]。

免疫治疗在局部晚期NSCLC的治疗同样取得了成功。PACIFIC研究结果显示，III期NSCLC同步放化疗后使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，中位PFS达到16.9个月，安慰剂组只有5.6个月，中位OS更是达到47.5个月，5年生存率达到42.9%[11]。免疫治疗使局部晚期NSCLC的治疗取得突破性进展，成为局部晚期NSCLC治疗的新标准。目前对于III期NSCLC是放化疗后进行巩固免疫治疗，还是放化疗的同时给予免疫治疗，哪个效果更好，很多临床研究正在开展，我们期待最后的结果。

免疫治疗在局部晚期和晚期NSCLC的成功，让我们看到了它在早期NSCLC中治疗的希望。CheckMate816研究是一个大样本的III期临床研究，比较纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗在IB-IIIA期NSCLC术前新辅助治疗的pCR和MPR，pCR是指术后标本切片上未观察到有活性的癌细胞，MPR则是指癌细胞比例小于10%。结果显示纳武利尤单抗联合化疗术前新辅助治疗的pCR达24%，是单纯化疗（2.2%）的10倍，MPR达到36.9%，是化疗（8.9%）的4倍[12]，说明新辅助免疫治疗具有显著的临床价值。同样也有很多研究在早期NSCLC术后辅助治疗中开展，IMpower-010研究结果显示阿替利珠单抗单药治疗较安慰剂显著延长了II-IIIA期患者的无病生存期（DFS）[13]，充分显示出术后辅助免疫治疗对肿瘤细胞的清除更加彻底，为患者的长期生存获益带来可能。

为了进一步提高免疫治疗的疗效，多项研究探索了免疫联合治疗的策略，包括联合新的免疫检查点抑制剂，如TIGIT、LAG3、TIM3、CTLA-4、BTLA等；联合微环境调节药物，如PARP抑制剂、VEGFR抑制剂等，还有联合溶瘤病毒、个体化疫苗等等；有些免疫联合治疗已经初见成效。一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在二线及后线治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的ORR为30.8%，PFS为5.9月[14]，该结果要优于免疫单药治疗的历史数据。KN046是PD-L1和CTLA-4双克隆抗体，在一项Ⅱ期多中心临床研究中，KN046二线治疗NSCLC的PFS为3.68月（95%CI:3.35~7.29），在鳞癌和非鳞癌患者中PFS分别为7.29月和3.58月，与PD-1/PD-L1单药治疗的历史数据相比，体现出获益优势[15]。但需要大样本的临床研究进行验证，目前该药的大型III期研究正在进行中。

免疫治疗使NSCLC进入了更好的时代，在早、中、晚期NSCLC都有很好的疗效，显著延长了患者生存，提高了5年生存率。免疫应答维持时间长久，毒性可耐受，但还有很多问题有待解决。未来我们需要找到更好的生物标记物（Biomarker）以寻求精准的免疫治疗，需要制定更好的治疗策略克服免疫耐药，需要更加有效的免疫联合治疗以提高疗效。随着免疫治疗在NSCLC领域的研究不断深入，未来将造福更多的患者。

（本文不用于新药宣传，且并非治疗方案推荐，如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。）

参考文献：

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