作者 |吴苡婷

2003年，被誉为生命科学 “登月计划”的“人类基因组计划”宣告最终完成。今天，人类表型组研究正成为生命科学新的战略制高点。中国是最早推动“人类表型组”国际大科学计划的发起方之一。2017年，复旦大学人类表型组研究院组建，研究院承担了上海市首批市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”的工作。

什么是人类表型组研究，为什么要开展人类表型组研究，人类表型组研究为什么可能更多地揭示生命奥秘？初秋的一天，记者来到了位于复旦张江校区的人类表型组研究院，亲身感受这里的具体工作。

基因组之外

为什么还要进行表型组研究？

人类的基因DNA是一种双螺旋结构的物质。基因有两个特点，一是能忠实地复制自己，以保持生物的基本特征；二是基因能够“突变”，有些突变会导致疾病，另外的绝大多数为非致病突变。非致病突变给自然选择带来了可能，使生物可以在自然选择中被选择出最适合自然的个体，这也是达尔文提出的“进化”的生物学基础。

有一个问题很有意思，为什么生物的身体可以保持一个比较恒定的尺寸，不会突然变大，也不会突然变小呢？答案是人体中一直在进行拼图游戏。科学家们发现：如果人体中一种蛋白质由于环境变化而突然减少时，能够产生这些蛋白质的细胞就接到指令要增产，补足人体中缺少的蛋白质；反之，如果某种蛋白质数量太大，产生这种蛋白质的细胞也会收到指令从而停止生产。用学术化的语言表达就是：在细胞核中以DNA为模板转录出mRNA， 然后在核糖体上将mRNA翻译成多肽，肽链曲折盘旋形成蛋白质，这就是“中心法则”的主要内容。在这个过程中，DNA就像是指导员，mRNA像是邮递员的角色。

人类基因组计划测出了30亿个碱基对的序列，科学家们搜索了所有人类基因并找出它们在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。但是从遗传学角度看，其中大约仅有小部分的片段有非常重要的意义。众所周知的是基因可以编码蛋白质，进而影响我们人体的各种运行，但是并不是所有的片段都可以被转录后翻译成蛋白质。在学术上可以被转录并被翻译的基因片段被称为外显子（exon），这些外显子对应的mRNA片段组成的成熟mRNA可以在核糖体上翻译为蛋白质。能被转录但不能被翻译的基因片段是内含子（intron），它们虽不能被翻译为蛋白质，但是可能参与调控蛋白质的翻译或其他生物学过程。这就好比在一块菜地撒了很多种子，只有少部分可以萌发。

30多年前，由于科学家所能掌握的技术手段还没有像今天这样多，生命科学研究在方向选择时，决定向基因组聚焦：寻找基因与表型的关联，这就诞生了“人类基因组计划”。人类基因组计划取得了很大的成就，今天大家都熟知可以用基因检测来诊断部分疾病，就是人类基因组计划研究成果的一个重要应用。但是，基因组研究也有很大的局限性。简单说来，这种局限主要有：基因组无法解释所有的致病原因，比如为什么有的人在中国不过敏，到美国却过敏了？同时，在现在成熟的测序技术手段背景下，基因组发现的疾病靶点几乎已经穷尽了，可还是有很多疾病并没有找到对应的靶点。换句话说，光有基因组研究对于破解健康奥秘还远远不够，人类基因组计划还没有完成精密解构人体“小宇宙”这一重要任务。

串起生命接力棒

科学家想探寻什么？

现在，破解生命奥秘的科研接力棒交到了表型组研究手上。

表型是生物体的特征，其中包括物理类表型、化学类表型和生物类表型。这些生物特征由基因和环境相互作用而决定。而所谓表型组则是生物体从胚胎发育到出生、成长、衰老乃至死亡过程中，形态特征、分子组成规律、功能和行为等的集合。

人类遗传学家、中国科学院院士、国际人类表型组研究协作组共同发起人、复旦大学常务副校长金力告诉记者，几十年来科学技术的发展，使我们现在可以对人类表型组进行系统精密的跨尺度测量，开展人类表型组计划的条件已经成熟。科学家希望通过系统精密测量获取海量数据后，最终找出基因-表型-环境之间，以及宏观与微观表型之间的关联机制与相互作用。这是一张立体网络，由表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、细胞、器官、影像、体质和心理等等跨尺度、多维度的各种类型表型组成。其中转录组、蛋白质组、代谢组是微观表型，又称为分子表型，器官、影像、体质、心理和人体功能等表型属于宏观表型。“表型组研究是大数据和人工智能时代的生物学。”金力指出，“科学界希望通过全景表型测量与数据汇算分析，帮助人们最终弄明白从基因到各尺度表型特征的关联机制及其对人体健康与疾病的影响。”而人类表型组计划的科学发现，最终将支撑人类更加精准地干预和治疗疾病，调控和管理健康。

对于这种关联机制，复旦人类遗传学与人类学系主任、人类表型组研究院博士后工作站站长王久存教授将它比喻成一个“工厂”。她告诉记者，人体的功能运行是这样的：DNA 转录为mRNA，再翻译成为蛋白质，而蛋白质本质上是大分子，大分子中有酶，起到的是催化作用。人体摄入的各种营养物质，都是酶这种“大分子机器”的“原料”，食物中的淀粉、蛋白和脂肪在酶的作用下被降解为各种小分子，包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等，比如淀粉就可以被降解为葡萄糖。这些小分子又进一步经过各种环节，产生人体所需的能量。大部分食物都被转化为小分子，但是这个工厂的运行并不是单向的，它还可以这些小分子为原料，合成人体所需要的大分子，比如人体合成蛋白质所需的氨基酸，有12种可以自主合成，另外8种需要从食物中摄入。“在研究的过程中，你会惊奇地发现几乎人体所有的表型都能找到背后的科学依据，最后也几乎都能追踪到基因。比如肺癌患者，其器官与正常人不同，往前追踪，其细胞、代谢组、蛋白质组、转录组的表型指征也都与正常人不同。”王久存介绍说，“研究中，部分肺癌患者在不同尺度出现的表型指征，可以关联到一个或多个基因突变位点，这就建立了我们想要找到的致病分子机制或生物标志物。也许未来这就能成为癌症早筛或治疗的新靶点”。

2万个检测指标

志愿者需要提供哪些样本？

在复旦大学人类表型组研究院，记者作为志愿者体验了表型组全景精密测量的科学研究过程。

作为上海市首批市级重大专项“国际人类表型组计划（一期）”中的核心队列研究，科学家们将采集1000名长期居住在上海的20岁到60岁的健康人的表型数据，每个志愿者将被检测2万多个表型指标。对于志愿者的要求是长期居住在上海，没有高血压、糖尿病、心脑血管疾病、癌症等重大疾病。

在本人知情同意的前提下，参与研究的志愿者将在复旦大学人类表型组研究院度过两天一夜。这里对志愿者有一些特殊的要求，比如检测前24小时内，尽量不要使用任何化妆品及清洗用品，检测当天额头、前臂、头皮及后背不要接触谁，也不要使用任何护肤品，不能服用含有咖啡因的食物。

首先是测身高、体重、血压（左右手）、握力（左右手），提供一小试管唾沫。复旦大学人类表型组研究院表型测试平台主任罗竞春告诉记者，科研人员会测试唾沫中的各种微生物。

记者随后又陆续走进了皮肤检查室、感官评价室、听力和语音室、心理测试室、DX体成份检查室、超声表型测试室、中医表型检测室、生物电表型测量平台、睡眠监测中心等，开始了忙碌的志愿者生活。

皮肤数据的采集就有很多类型，测量皮肤的酸碱度、弹性、纹路、指纹、掌纹，还会将腰部的皮肤在模拟日光下照射一段时间，第二天工作人员会观察皮肤颜色的变化，观察皮肤是否耐晒，是否会变色。指纹与基因的关系是近年来科学家破解的人类表型组研究的重大成果，指纹有3种表现，分别是弓型、箕型、斗型。一开始科研人员认为10个手指的表型可能对应10个基因。但是在用大样本研究后发现，它们只与3个基因有关系，两个大拇指对应一个基因，两个小拇指对应一个基因，6个中间的手指对应一个基因。而用小鼠进行相关实验后发现，这3个基因与肢体发育有关系，因为发育过程的受力程度不同，最后导致了指纹形态出现差别。在复旦人类表型组研究院，各种皮肤的采集数据总和多达几百个。

感官测试中的嗅觉测试需要志愿者闻出50个样本的气味，在选择题中选出答案；在听力测试中，左右耳是单独测试的，听到微小的声音要按下确认键。之后，在测试志愿者左耳时，工作人员会在右耳的耳塞中加入干扰音，右耳测试也是如此；在做语音测试时，工作人员会在你的喉部绑上一个测试装置，然后就开始按照提示读出几段话，要求是比较连贯。

在中医表型检测室中，工作人员会通过中医四诊仪采集舌面部图像，还会将特殊装置放在手腕部的脉搏上，测量数据，在这里可以分析获得舌象13类55种特征、面象5类28种特征、脉象34类62种和中医体征症状62类363种，总计114类508种中医表型。

最有挑战性的是生物电表型测量平台和睡眠监测中心的数据采集工作，测试前志愿者首先要完成洗头的程序，因为头发油脂的存在会影响脑电波的采集。在生物电表型测量平台，工作人员会将一个特殊的头套戴在志愿者的头上，上面有大量的数据线，然后要求志愿者凝神静气地单独待上15分钟，但是这15分钟内不能打瞌睡。晚上7点左右，志愿者们进入了睡眠监测中心的房间中，这里的摆设和宾馆差别不大，唯一不同的是床旁有大量的数据线，睡觉前，工作人员会在志愿者的头部和身体其他部位安上大量的数据线，睡觉时不能动弹，无法翻身。如果半夜要起夜，有专门的呼叫系统，让工作人员过来拆除一部分数据线后，才能进入卫生间。完成一天的数据采集工作后，志愿者的身体还是比较疲劳的，记者在这个环节很快沉沉睡去，一觉到天明。

心理测试更像是闯关游戏，这些游戏考验的是情景记忆（对应脑部海马系统）、工作记忆（背外侧前额叶系统）、冲动性（额下回系统）、持续注意（背侧注意力系统）、计划性（前额叶系统）、认知灵活性（前额叶—纹状体系统），答题的结果与脑部表型的结构可能有对应关系。

在这次测试中，记者还体验到了航天员的待遇。这套检查足跟部骨密度的测试仪是复旦大学信息科学与工程学院/人类表型组研究院他得安教授团队自主研发的，仪器已用于与中国航天中心合作的地星2号实验，取得了重要的科学数据。

顶尖科学家领衔

云集国内一流科研团队

不要小看表型组全景精密测量的每个测试环节，这些看似简单的测试背后云集了中国最好的科研团队，每个领域都有顶尖的科学家领衔，都有一个专家委员会在进行研究，他们会推荐测试仪器，制定测试和研究参数，代表了国内最高端水平。

罗竞春介绍说，仅是影像学的检测方案就经过了上海各大三甲医院很多影像科主任的多轮打分和筛选，其用心程度可见一斑。看似闯关游戏的心理测试也是属于世界顶尖水平系列的测试。测试间参考了剑桥大学心理学专业实验室的设计，剑桥大学心理学专业居世界排名第一。相对于人工主持的测试，应用定量标准化的软件测试的误差更小。隔间大小及高度、玻璃透明度、灯光等都有讲究。房间太大容易分心，太小容易有压抑感。打造隔间也是希望志愿者之间不要互相干扰。这个测试从不同的角度评价志愿者的认知能力，美国食品与卫生管理局授权这款系统的评测结果可作为认知功能相关药物研发的临床终点指标。

仪器和测试方法是一方面，但是要想获得理想和客观的数据，还需要工作人员和志愿者之间的高度配合。在这个过程中，对于工作人员来说，是巨大的工作挑战。为了解决这个问题，复旦大学人类表型组研究院多次邀请专家对工作人员进行业务培训和礼仪培养，这里的工作人员都是技艺高超的多面手，也是让人有如沐春风、宾至如归感受的高端服务者。

数据的采集和收集并不是检测的结束，这些数据还要被专家们核准一遍。这里最近还进行了一次高级专家的盲审和评估，最主要的目的就是希望获得最准确的数据资料，提升后续科研工作的准确性。

研究成果正在显现

表型组研究转化成果值得期待

据介绍，随着相关重大专项的开展和人类表型组大科学计划的实质性推进，中国科学界已经取得了一系列代表性成果。目前，复旦大学为主的团队已初步建立了人类表型组基本术语和测量规范体系；在上海市重大专项支持下，大量的应用示范研究已经展开，其中就包括王久存教授团队主要负责的高原习服表型组研究。

王久存10年前就开始了高原习服表型组的研究工作，“我们想回答的问题是，为什么有的人很适应高原，有的人就完全不行。我们已经发现了与高原习服相关的关键表型和表型之间的强关联，这种强关联在平原环境中无法探测，一定要在缺氧环境中才会显现出来，可以用‘牵一发而动全身’来形容，缺氧一出现，一些人就会出现血氧饱和度下降、呼吸加速、头痛等情况。”

王久存说，目前复旦科研团队已经画出了其背后的基因组学图谱、转录组学变化图谱、表观组学变化图谱、蛋白组学变化图谱、代谢组学变化图谱、生化表型变化图谱等，初步找到了50多个研究指标，正在形成一套标准，为精准评估乃至未来预测普通人能否健康地去高原地区旅行、是否适合长期在高原地区工作提供了科学依据。

“如果这些高原习服能力的多组学评估指标中有相当比例处于正常范围，我们就可以判定其适合高原生活，如果差距很大，则需要一些药物干预。”王久存介绍道。据悉，目前复旦大学人类表型组研究院的一支团队已经根据高原习服研究筛查到的一些有希望的靶点进行相关药物的研发。