作 者 简 介

陈敏山

教授，主任医师，博士生导师。现为中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长。兼任中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员、中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员；广东省医学会肝癌分会主任委员、广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员、香港中文大学求佳外科客座教授。

从事肝癌的临床和研究工作30年，临床上以外科为主，熟悉和掌握肝癌多种治疗手段，并积极推广肝癌的多学科综合治疗。共发表肝癌研究论文162篇，连续6年名列Elsevier中国高被引学者榜单；共有6篇临床研究论文被美国NCCN指南“肝癌”部分所引用。主持的研究“肝癌的多学科治疗策略与优化与应用”获得2016年广东省科学技术一等奖。2014年被评为首届“中山大学名医”，2017年被评为首届十大“广东好医生”。

2020年肝癌治疗进展年度盘点

胡丹旦，陈敏山

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科

【摘要】我国乙肝疫苗接种全面施行近30年，乙肝病毒的感染率有所下降，但肝癌的发病率和病死率仍高居不下。目前，肝癌的治疗模式已从单一的局部治疗转变为包括手术、消融、介入、靶向、免疫治疗等有机结合的多学科综合治疗。相比局部治疗而言，肝癌的药物治疗领域在2020年取得了令人瞩目的进展。本文将从局部治疗和全身治疗两方面系统地总结今年的肝癌研究进展。

【关键词】肝细胞癌；多学科综合治疗；靶向治疗；免疫治疗

在乙肝疫苗接种全面施行近30年之际，我国依然是肝癌高发国家。近年来，肝癌的治疗已经从单一的局部治疗转变为多学科综合治疗，也就是局部治疗结合全身治疗的模式，并给患者带来了显著的肿瘤学获益。2020年，全球遭遇了罕见的新冠肺炎疫情，医学相关从业人员在致力于新冠肺炎研究的同时，依然在各自的既定研究领域取得了不俗成果。肝癌治疗方面也有不少重要的研究进展。本文对这不平凡的一年肝癌临床治疗研究领域进行概要盘点。

01局部治疗

1.1 手术切除/消融治疗/放射治疗 手术切除是目前最常用的肝癌根治性手段，通过多学科模式进一步提高肝切除术和局部消融治疗的效果一直是临床研究的热点。今年各大国际会议公布了数项新辅助和转化治疗的研究进展，其中2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会发表了一项新辅助治疗的研究壁报，研究入组初治可切除的30例肝癌患者，手术前使用3个周期的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），手术切除后发现病理完全缓解率达24%（联合组3例，单药组2例），主要病理缓解率达16%（坏死效应，联合组2例，单药组1例），没有导致手术推迟或取消的毒性发生[1]。该研究整体40%的病理缓解率为免疫治疗在可切除HCC中的新辅助治疗奠定了基础，受到了广泛关注。更值得关注的是转化治疗的几项研究：ASCO年会上公布了一项纳入60例不可切除HCC患者的研究（BCLC-A期患者2例，B期患者13例，C期患者45例），经酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）联合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂治疗后，9例（18.3%）患者转为可切除HCC而进行手术切除，其中6例患者术后证实为病理完全缓解[2]。该研究给晚期肝癌患者带来了获得长期生存获益的希望。另外，ESMO ASIA会议发布了另一项研究：35例不可切除HCC患者接受TKI联合PD-1抑制剂治疗，其中30例患者伴有门静脉癌栓，2例患者伴肝静脉癌栓，3例患者两者兼有；共有33例患者是可评估的。研究结果显示，基于放射学的成功转化率为42.4％（14/33）。随后均可进行R0手术切除，没有观察到严重并发症或术后死亡病例。中位随访时间为7.2个月，中位无复发生存（recurrence free survival，RFS）时间和中位总生存（overall survival，OS）时间分别为3.9个月和6.5个月[3]。上述两个研究提示，TKI和PD-1抑制剂的联合治疗是中晚期HCC转化治疗安全、有效的选择。

长期以来，肝细胞癌术后是否需要辅助治疗也是研究的热点。今年6月，一项多中心研究探索了肝癌根治术后碘[131I]美妥昔单抗的辅助治疗作用。研究纳入156例CD147表达的HCC患者，治疗组患者于术后4～6周进行1次肝动脉注射碘[131I]美妥昔单抗，结果治疗组患者的5年RFS时间相比空白对照组显著提升（43.4%∶21.7%，P=0.0031），提示该辅助方案可改善患者预后[4]，也提示了肝癌患者应根据生物标记物进行亚群细分，进行更加精准的方案制定和管理。今年ASCO年会上也报告了仑伐替尼联合肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoembolization，TACE）用于术后有高复发风险HCC患者辅助治疗（LANCE研究）的多中心、前瞻性队列研究中期分析结果。该研究共入组90例有高危复发风险的根治术后患者（大血管或胆管侵犯/肿瘤破裂或浸润邻近器官/Ⅱ级微血管侵犯且合并以下中任何一项：肿瘤数目≥3个、肿瘤最大径≥8cm、肿瘤边缘不清晰或无完整包膜）。结果显示，仑伐替尼联合TACE组患者的中位无病生存（disease free survival，DFS）时间显著长于单纯TACE组（12.0个月∶8.0个月；HR=0.5，P=0.0359）[5]。初步提示仑伐替尼联合TACE的辅助治疗有效且安全，可延长术后有高复发风险HCC患者的无进展生存期。另一项同样以介入作为术后辅助治疗手段的研究的中期结果也受到关注。该研究是一项前瞻性、开放标签、Ⅲ期、随机对照试验。入组患者为127例术后病理提示伴有微血管侵犯的HCC患者，随机纳入治疗组和随访组，治疗组患者接受术后2个疗程的FOLFOX方案肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）。结果显示治疗组患者6、12、18个月的OS率分别为100.0%、97.7%和97.7%；随访组患者分别为94.5%、89.6%和78.5%（P=0.037）。治疗组患者6、12、18个月的DFS率分别为84.7%、61.8%和58.7%；随访组患者分别为62.9%、48.1%和38.6%（P=0.023）[6]。该研究的中期分析结果提示肝切除术后辅助HAIC治疗可提高伴微血管侵犯的HCC患者的OS时间和DFS时间。

放疗技术的进步使其在肝癌治疗方面崭露头角，但其适用范围仍需要进一步探讨。今年一项亚洲多中心研究对比了体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）与射频消融（radiofrequency ablation，RFA）的疗效，发现SBRT组和RFA组患者3年累积局部复发率分别为21.2%和27.9%（P<0.001），其中SBRT对体积大、膈以下、TACE后复发的肿瘤有更佳的局部控制率，提示SBRT可能是RFA的有效替代方法[6]。另外，放疗在治疗门静脉癌栓方面亦有一定的优势。有研究报道，对于可完整切除的合并门静脉癌栓的肝癌，术前行新辅助放疗可改善患者的预后[7]。在目前的临床实践中，放疗仍是不适宜手术切除及射频消融治疗小肝癌患者的一种有效治疗方案，也可与其他治疗手段有机联合使用。

1.2 介入治疗 TACE是不能手术的中晚期肝癌最常用的治疗手段之一，但其在改善患者预后方面尚不能令人满意。而经改进后的HAIC则展现出了更优的治疗潜能。2019年中山大学肿瘤防治中心石明教授团队在JAMA Oncology上发表研究，对比了HAIC和索拉菲尼在中晚期肝癌中的应用，结果认为索拉非尼联合HAIC治疗对比索拉菲尼单药可显著延长患者的生存时间（13.37个月∶7.13个月，P ＜0.001）[8]。今年ESMO会议上，该团队口头报告了一项随机、多中心的RCT研究。在这项试验中，315例不可切除HCC、最大直径≥7 cm、无大血管侵犯或肝外转移的成年（≥18岁）患者1∶1随机接受HAIC（n=159）或TACE（n=156）治疗。结果显示，接受HAIC患者的中位OS时间高于TACE组（23.1个月∶16.07个月）。与TACE组相比，HAIC组患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）更高（RECIST：45.9%∶17.9%，P<0.001；mRECIST：48.4%∶32.7%，P=0.004），mPFS时间更长（9.63个月∶5.40个月，P<0.001），而且有更多的转化手术病例（23.8%∶11.5％，P=0.004）[9]。该研究证实，在不可切除HCC患者中，HAIC在肿瘤的有效率和转化切除方面展现出了令人惊讶的效果。同时，石明教授在ESMO年会的另一个壁报研究中回顾性分析了仑伐替尼＋特瑞普利单抗＋HAIC对比仑伐替尼单药治疗157例晚期肝癌患者的有效性和安全性。研究结果显示，三联治疗组患者显示出更长的PFS时间（11.1个月∶5.1个月，P<0.001）；更长的OS时间（未达到∶11个月，P<0.001）；更高的DCR率（RECIST或mRECIST：90.1％∶72.1％，P=0.005）；以及更高的ORR（RECIST：59.2％∶9.3％，P<0.001；mRECIST：67.6％∶16.3％，P<0.001）[10]，表明HAIC联合仑伐替尼和特瑞普利单抗可显著改善晚期肝癌患者的疗效。以上研究初步显示出HAIC在中晚期肝癌中前所未有的令人满意的作用。

02全身治疗

2.1 靶向治疗 近几年，靶向药物治疗肝癌获得了多个突破性进展，肝癌靶向治疗药物也不再是索拉非尼一枝独秀。首先，瑞戈非尼奠定了索拉非尼治疗进展后的二线治疗地位，紧接着，REFLECT研究确定了仑伐替尼在肝癌一线治疗中的地位，成为继索拉非尼后第二个HCC的有效药物。今年ASCO年会的口头报告中，有两项单用靶向药物的研究。一项为阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌患者的随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期研究。患者随机分为阿帕替尼组（n=261）和安慰剂组（n=132）。结果显示，阿帕替尼组的疗效明显优于安慰剂组（mOS：8.7个月∶6.8个月，HR=0.785，P=0.0476；PFS：4.5个月∶1.9 个月，HR=0.471，P˂0.0001；ORR：10.7%∶1.5%）[11]。结论认为，阿帕替尼可显著延长一线耐药的晚期HCC患者的OS时间和PFS时间，患者耐受性好，可安全可控。另一项则是多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的开放标签、随机、多中心Ⅱ/Ⅲ期试验。共纳入668例患者，以1∶1随机分组。结果显示，多纳非尼组患者相比索拉非尼组获得了更长的OS时间（mOS：12.0个月∶10.1个月，HR=0.839，P=0.0446），但是mPFS、ORR和DCR无显著差异。多纳非尼组患者≥3级不良反应发生率更低（57.4%∶67.5%，P=0.0082）[12]。这是索拉非尼上市13年以来，首次有单药三期临床研究展现出其有效性。

2.2 免疫治疗 近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）掀起了肿瘤治疗领域的一场革命。单药治疗方面，继CheckMate040和KEYNOTE-224研究分别奠定了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在肝癌二线治疗的地位后，Ⅲ期临床研究和冲击一线治疗的研究随之展开。纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌的CheckMate459研究结果显示，患者OS时间达到16.4个月，虽然对比索拉非尼（中位OS时间为14.7个月）无统计学意义，但其客观反应率和完全缓解率均优于索拉非尼[13]。帕博利珠单抗的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-240）对比了帕博利珠单抗单药和安慰剂的治疗效果，虽然主要研究终点差异未达到预期[14]，但帕博利珠单抗带来的生存获益是显著的。2020年由秦叔逵教授牵头的国内多中心研究在Lancet Oncology发表，研究中217例一线治疗后失败的HCC患者接受了卡瑞利珠单抗二线治疗（109例患者每2周治疗一次，108例患者每3周治疗一次），中位随访时间为12.5个月。结果217例患者中有32例（14.7%）报告了客观反应；6个月的总生存率为74.4%；22%的患者发生3或4级治疗相关不良事件；证实了卡瑞利珠单抗在晚期肝癌二线治疗的有效性和安全性[15]。

2.3 联合治疗 相比于ICI单药治疗，联合治疗领域可谓捷报频传。2020年ASCO年会上报道了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究（KEYNOTE-524）的更新数据：联合治疗组患者的mOS时间为20.4个月，mPFS时间为9.7个月，mRECIST标准下的客观反应率高达44.8%[16]，显示出二者联合的良好疗效和耐受性[17]，该治疗方案也被美国FDA评为“突破性疗法”。以此为基础的Ⅲ期临床试验（LEAP 002）正在进行中，结果值得期待。最为重磅的免疫联合治疗研究是IMbrave150，该研究于去年ESMO ASIA会议上公布研究数据，今年6月在Lancet Oncology更新发表[18]。

此研究是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的三期随机对照研究，共纳入501例无法切除的HCC患者，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗或者索拉非尼单药治疗。最终结果显示，联合治疗组患者的中位OS尚未达到，索拉非尼组患者的中位OS时间为13.2个月（P＝0.0006）；另外，联合治疗组患者的PFS时间为6.8个月，索拉非尼组患者为4.3个月（P<0.0001）；ORR方面，联合治疗组患者的ORR为33%，索拉非尼组为13%（P<0.0001，mRECIST标准）[19]。该方案已被《CSCO原发性肝癌诊疗指南2020》采纳作为一线治疗的Ⅰ级专家推荐，也同样被NCCN临床实践指南：肝胆肿瘤纳入作为一线推荐。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案打破了晚期肝癌一线治疗的僵局，成为HCC一线治疗的首选方案，也有望成为肝癌新的标准治疗手段。靶向治疗联合免疫治疗展现了药物联合治疗的广阔前景，也预示着肝癌的全身治疗进入精准、联合、多样化的时代。

在今年的各大国际肿瘤学会议当中，均有靶向药物联合ICI的研究结果披露。ESMO年会有6项相关壁报，均为Ⅰ/Ⅱ期研究，选用的药物各有不同，有一线方案，也有二线方案，但安全性和有效性都较好。报道的药物方案有：阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、仑伐替尼联合CS1003、信迪利单抗联合安罗替尼等[20-22]。而ESMO ASIA会议进一步报道了ORIENT-32的研究结果。该研究是一项随机、开放标签、多中心的Ⅱ/Ⅲ期研究，以评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC一线治疗中的有效性和安全性。对照组患者采用索拉非尼单药。按照2∶1的比例随机分组，380例患者接受信迪利单抗（200 mg，每3周一次，静脉注射）＋贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周一次，静脉注射）治疗，191例患者接受索拉非尼（400 mg，2次/d）治疗。中位随访时间为10.0个月，与索拉非尼组相比，信迪利单抗和贝伐珠单抗联合治疗组患者的中位OS时间显著延长（NE∶10.4个月），联合治疗组患者的ORR为20.3％（74/364，95％CI：16.3～24.8），索拉非尼组为4.1％（7/172，95％CI：1.7～8.2）。两组患者3/4级TRAE的发生率分别为33.7％和35.7％[23]。结果显示，与索拉非尼相比，信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC患者可以带来显著的临床获益。

过去的一年依然是免疫治疗在肝癌治疗领域取得突破的一年。相对于免疫单药，联合治疗方案展现出更确切和显著的疗效。免疫联合方案不但在晚期肝癌患者药物治疗中取得突破性进展，而且在联合局部治疗和围术期治疗（包括术前新辅助治疗、转化治疗和辅助治疗）中展现出广阔的前景。免疫联合方案不仅局限于中晚期肝癌的全身治疗，还可以通过与局部治疗的有机结合，应用于早中期肝癌的治疗，以及贯穿于肝癌的全程治疗管理中。随着药物疗效的不断提高，肝癌的多学科治疗模式将有望迎来新的格局，局部治疗与药物治疗的有机结合，将为肝癌患者提供更多有效治疗方式的选择，充分体现多学科治疗的优势。最近，《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》发布[24]，此共识是在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》[25]基础上针对多学科问题的细化和补充，是我国肝癌临床治疗的里程碑事件，表明肝癌多学科治疗的理念已深入人心，并逐步广泛实施，造福于广大肝癌患者。

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