编者按：2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2022）的大幕已经拉开。备受瞩目的DESTINY-Breast04（以下简称DB-04）作为乳腺癌领域唯一入选全体大会环节（Plenary Session）的重磅研究，将“命运交响曲”再次推向高潮。该研究取得PFS和OS双阳性结果，标志着T-DXd治疗获益人群将从HER2阳性拓展至HER2低表达患者，乃至为整个晚期乳腺癌的临床实践带来颠覆性变革。北京时间6月6日凌晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发表DB-04研究结果，“新见ASCO”特邀复旦大学附属肿瘤医院余科达教授对该研究进行介绍和点评。

研究背景

临床中大约有55%的乳腺癌患者为HER2低表达，这类患者通常被归入激素受体阳性（HR+）/HER2-或三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，传统的抗HER2治疗对HER2低表达人群治疗无效。T-DXd是一种新型的HER2抗体偶联药物（ADC），I期DS-8201-A-J101研究显示T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。这项III期DESTINY-Breast04研究旨在评价T-DXd对比医生选择化疗方案用于HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。

研究方法

DESTINY-Breast04研究入组患者为治疗既往接受过1线或2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者，随机（2:1）分配至T-DXd组（5.4 mg/kg IV q3w）或医生选择的化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）。研究的主要终点是盲态独立中心审查（BICR）的HR+患者的PFS；关键次要终点包括所有随机化患者（包括HR+和HR-）BICR评估的PFS、HR+患者的OS和所有随机化患者（包括HR+和HR-）的OS；其他次要终点客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性以及针对HR-患者探索性分析。

该研究是一项在全球范围开展的III期注册性临床试验，于2018年12月开始，在亚洲、欧洲和北美约225个研究中心入组557例患者，中国有20家中心参加该项研究。

研究结果

基线特征

T-DXd组和TPC组分别有373例和184例患者，其中HR+患者分别有331例（88.7%）和163例（88.6%）。在TPC组中的化疗方案包括艾力布林（51.1%）、卡培他滨（20.1%）、白蛋白-紫杉醇（10.3%）、吉西他滨（10.3%）、紫杉醇（8.2%）。

两组患者的基线特征相似，以所有患者的T-DXd组为例，HER2极低表达（IHC 1+）的患者占58%；HR+患者占89%；大多数患者存在肝转移（71%）或肺转移（32%）。

△患者基线特征

中位既往治疗为3线，其中既往2线和≥3线治疗的比例分别为29%和61%。大多数患者既往接受过1线（54.3%）或2线（45.1%）的化疗；也有相当比例的患者既往接受过1线（28%）、2线（29%）或≥3线（24%）的内分泌治疗；76%的患者既往接受过靶向治疗，其中接受过CDK4/6抑制剂治疗的比例达65%。

△患者基线特征（续表）

研究结果

主要终点

在HR+患者中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40~0.64，P＜0.001）。

在亚组分析中，整体上不同亚组患者PFS获益趋势一致。经过CDK4/6抑制剂（HR 0.55）或未经过CDK4/6抑制剂（HR 0.42），有内脏转移（HR 0.54）或无内脏转移（HR 0.23）、＜65岁（HR 0.51）或≥65岁（HR 0.47）等各亚组患者均可从T-DXd患者中获益。值得注意的是，在IHC 1+的HER2极低表达患者中仍可获益（IHC 1+和IHC 2+/ISH-的HR为0.48和0.55），而亚洲患者人群获益也非常明显（亚洲和白人的HR分别为0.40和0.64）。

△HR+和所有患者的PFS K-M曲线

△HR+患者PFS的亚组分析

次要终点

在所有患者（包括HR-和HR+）中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗组延长4.8个月（9.9 vs 5.1个月），疾病进展或死亡风险显著降低50%（HR 0.50，95%CI：0.40~0.63，P＜0.001）。

在OS方面，HR+患者中T-DXd治疗组OS相较于TPC组延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月），死亡风险显著降低36%（HR 0.64，95%CI：0.48~0.86；P=0.0028）；所有患者中T-DXd治疗组OS相较于TPC组延长6.6个月（23.4 vs 16.8个月），死亡风险显著降低36%（HR 0.64，95%CI：0.49~0.84；P=0.0010）。

△HR+和所有患者的OS K-M曲线

在针对HR-患者的探索性终点方面，T-DXd治疗组PFS相较于TPC组延长5.6个月（8.5 vs 2.9个月，疾病进展或死亡风险降低54%（HR 0.46，95%CI：0.24~0.89）；OS则延长9.9个月（18.2 vs 8.3个月），死亡风险降低52%（HR 0.48，95%CI：0.24~0.95）。

△HR-患者的PFS和OS K-M曲线

在其他疗效终点方面，HR+患者中T-DXd和TPC治疗的ORR分别为52.6%（PR 49.2%，CR 3.6%）和16.3%（PR 15.7%，CR 0.6%），DCR为88%和66.3%，CBR为71.2%和34.3%，DoR为10.7个月和6.8个月。所有患者中T-DXd治疗的ORR（52.3% vs 16.3%）、DCR（87.1% vs 65.8%）、CBR（70.2% vs 33.7%）、DoR（10.7 vs 6.8个月），以及HR-患者中T-DXd治疗的ORR（50.0% vs 16.7%）、DCR（80.0%vs 61.1%）、CBR（62.5%vs 27.8%）、DoR（8.6 vs 4.9个月）等疗效数据均优于TPC治疗。

△HR+和HR-患者的疗效数据

安全性

T-DXd和TPC治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率相似（99%vs 98%），但T-DXd治疗的≥3级TEAEs发生率低于TPC治疗（52.6%vs 67.4%），两组的严重TEAEs相似（28%vs 25%）；TEAEs导致的停药率分别为16%和8%，减药率分别为22.6%和38.4%。

△治疗的安全性概况

T-DXd治疗常见（≥20%）的药物相关TEAEs是恶心（73%）、乏力（48%）、脱发（38%）、中性粒细胞减少（33%）、贫血（33%）、食欲降低（29%）、血小板减少（24%）、转氨酶升高（24%）、白细胞减少（23%）、腹泻（22%）、便秘（21%）。

△常见（≥20%）的药物相关TEAEs

T-DXd治疗的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为12.1%，但大多数（10.0%）为1/2级的轻度ILD/肺炎。T-DXd治疗的任何级别射血分数降低发生率4.3%，均为1-3级；有2例（0.5%）患者发生心衰，2级和3级各1例。

△特殊不良事件

研究结论

DESTINY-Breast04是第一个T-DXd用于治疗HER2低表达mBC患者的III期临床试验，与标准治疗相比，无论HR状态如何，T-DXd治疗组PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，且安全性总体可控。

新见点评

打破抗HER2治疗“二元化”格局

自1998年FDA批准曲妥珠单抗上市以来，乳腺癌抗HER2治疗已走过二十多年的历程。一直以来，抗HER2治疗都是基于“阳或阴”的二元化选择。DB-04研究的成功将打破这一格局。

尽管ASCO/CAP等国内外HER2检测指南已明确“HER2低表达”（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）的概念，但在临床上并未引起大家的关注，主要由于传统抗HER2治疗对HER2低表达患者疗效不佳。例如III期CALGB9840研究中，在紫杉醇周疗基础上联合每三周一次曲妥珠单抗用于未检测出HER2高表达的晚期乳腺癌患者，并不能显著改善患者PFS[1]；NSABP B-47研究中化疗联合曲妥珠单抗用于早期高危HER2低表达（HER2 1+或2+且FISH-）乳腺癌患者，也同样不能改善患者的iDFS[2]；此后的“初代”ADC类药物T-DM1以及各类小分子TKI也并没有展现针对HER2低表达乳腺癌的显著疗效。

临床中，HER2低表达乳腺癌约占总体乳腺癌的55%，尤其是HR+/HER2-乳腺癌中的占比可达65%，而TNBC也有大约15%或以上为HER2低表达[3-4]。长期以来，HER2低表达mBC一直被归入HR+/HER2-和TNBC患者中，其常规治疗方法包括内分泌及其联合治疗、PARP抑制剂（gBRCA+）、免疫检查点抑制剂（PD-L1+）等。但经过这些治疗的患者后续选择有限，预后较差，仍有巨大未满足的治疗需求。例如，CDK4/6抑制剂治疗进展患者的PFS仅为4个月[5]；而艾力布林用于多线化疗患者仅能带来大约4个月的PFS和15个月的OS[6]。DB-04研究中大多患者接受过多线治疗，中位既往治疗达3线，且其中有70%左右的患者接受过CDK4/6抑制剂，该研究的入组患者符合当前临床实践的真实情况，并且获得成功。T-DXd是第一个显示对HER2低表达晚期乳腺癌有治疗改善的抗HER2疗法，DB-04研究的成功将为HER2低表达患者建立新的靶向治疗标准，乃至改变整个晚期乳腺癌的治疗格局。

“新生代”ADC药物T-DXd带来的曙光

T-DM1是众所周知的“初代”ADC类药物，作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准已长达十年之久，但一直以来并未突破“HER2过表达”的限制。同样作为靶向HER2的ADC类药物T-DXd，是由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体、四肽可裂解连接子、拓扑异构酶I抑制剂（DXd）有效载荷等主要三部分构成。相较于“初代”ADC，“新生代”ADC药物T-DXd具有更高的药物抗体比（DAR：4.5 vs 8），连接子具有可裂解性，具有抗肿瘤“旁观者效应”等优势。

DB-03研究已证实，在经过抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd可相较于T-DM1显著改善患者PFS，由此建立HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。那么，T-DXd的治疗获益能否覆盖HER2低表达乳腺癌？从药物机制来看，高DAR和抗肿瘤“旁观者效应”理论上可以让使HER2阳性肿瘤细胞及周围肿瘤细胞的细胞毒性化疗药物更加富集，即便HER2低表达肿瘤也对T-DXd治疗有反应。I期DS-8201-A-J101初步验证这一设想，该研究入组54例HER2低表达晚期乳腺癌患者，在既往中位治疗达7线情况下，T-DXd治疗的ORR仍可达37.0%，mPFS为11.1个月，且安全性和耐受性良好[7]。在另一项II期DAISY研究中，T-DXd用于经过治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者的最佳客观缓解率（BOR）也达到33.3%[8]。这些前期的研究探索让我们看到HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗的曙光。

DB-04研究取得PFS和OS双阳结果

DB-04研究是乳腺癌治疗研究史上第一个针对HER2低表达晚期乳腺癌治疗获得成功的III期临床试验。该研究入组的患者为经过1-2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，且大多数（~70%）为经过CDK4/6抑制剂治疗的患者。由于临床中HR+乳腺癌有超过六成是HER2低表达，所以这项研究将HR+人群的PFS设为主要终点。我们欣喜地看到该研究达到了主要终点：相较于TPC，T-DXd可使HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40~0.64，P＜0.001），中位PFS几乎延长了一倍（10.1 vs 5.4个月）。关键次要终点方面，所有患者PFS（9.9 vs 5.1个月；HR 0.50，95%CI：0.40~0.63，P＜0.001）、HR-患者PFS（8.5 vs 2.9个月；HR 0.46，95%CI：0.24~0.89）的获益也倾向于T-DXd。

在总生存方面，HR+（23.9 vs 17.5个月；HR 0.64，95%CI：0.48~0.86；P=0.0028）、所有患者（23.4vs 16.8个月；HR 0.64，95%CI：0.49~0.84；P=0.0010）的死亡风险均显著降低36%；而HR-患者更是降低52%，中位OS延长了一倍多（18.2 vs 8.3个月；HR 0.48，95%CI：0.24~0.95）。

在安全性方面，T-DXd的“精准靶向化疗”特点，使其不良反应相较于传统化疗更小，这样的优势在DB-04研究中依然明显，T-DXd治疗患者的≥3级TEAE发生率低于TPC组患者（52.6%vs 67.4%）。T-DXd治疗的常见不良事件谱与化疗和抗HER2靶向治疗相似，以血液学或胃肠道症状为主；而间质性肺病（ILD）/肺炎是临床较关注的不良事件，DB-04研究中T-DXd治疗患者的ILD/肺炎发生率为12.1%，但大多数（10.0%）为1/2级的轻度ILD/肺炎；T-DXd治疗中的曲妥珠单抗心脏毒性也没有增加。整体上，T-DXd治疗的不良反应较化疗更小，而特殊不良事件较为罕见，大多数为轻度且安全可控。

T-DXd是否还会有更多无限的可能

在DB-04研究的主要终点和关键次要终点中，T-DXd对HR+或HR-、HER2低表达乳腺癌患者均显示可相较于化疗带来PFS和OS的改善，至少可以覆盖当前临床中一半的乳腺癌患者（HER2低表达约占55%）。目前已经有Sacituzumab govitecan（SG）、Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）等靶向Trop-2的ADC药物显示在TNBC患者中有抗肿瘤活性，那么临床中另一半HER2“零表达”的乳腺癌患者是否也能够从T-DXd治疗中获益？

DB-04亚组分析显示，IHC 1+（HR 0.48）和IHC 2+/ISH-（HR 0.55）的HR+/HER2低表达患者均有PFS获益，可见T-DXd在HER2极低表达（IHC 1+）仍展现了良好的治疗获益。实际上，II期DAISY研究还入组了HER2零表达（队列3）的晚期乳腺癌患者，结果发现在HER2零表达患者中，T-DXd仍展现了有一定的抗肿瘤活性，BOR达到了30.6%，中位PFS为4.2个月[8]。结合DB-04研究HER2极低表达（IHC 1+）亚组患者的获益来看，T-DXd在HER2极低表达乃至零表达此类真正意义上的HR+/HER2-和TNBC患者中，仍然展现了巨大的治疗潜力。另一项正在进行的DB-06研究，则将HER2低表达细分为IHC 0~1+、IHC 1+、2+/ISH-，将进一步探索HER2极低表达患者的T-DXd治疗获益情况。

DB-04研究是乳腺癌抗HER2治疗历史上具有里程碑意义的关键研究，标志着T-DXd将为HER2低表达这一晚期乳腺癌患者人群带来新的靶向治疗标准，并打破mBC抗HER2治疗的二元格局。展望未来，T-DXd还将继续扩大治疗边界，探索HER2极低表达乃至零表达乳腺癌的治疗获益，并且与当前HR+/HER2-和TNBC的靶向或免疫治疗进行排兵布阵，为晚期乳腺癌的治疗格局带来更多变革。

参考文献：

[1]Seidman AD,Berry D,Cirrincione C,et al.Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer,with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors:final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840.J Clin Oncol.2008;26(10):1642-1649.

[2]Fehrenbacher L,Cecchini RS,Geyer CE Jr,et al.NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+or 2.J Clin Oncol.2020;38(5):444-453.

[3]Tarantino P,Hamilton E,Tolaney SM,et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488

[4]Miglietta F,Griguolo G,Bottosso M,et al.Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer[published correction appears in NPJ Breast Cancer.2021 Nov 24;7(1):149].NPJ Breast Cancer.2021;7(1):137.

[5]Mo H,Renna CE,Moore HCF,et al.Real-World Outcomes of Everolimus and Exemestane for the Treatment of Metastatic Hormone Receptor-Positive Breast Cancer in Patients Previously Treated With CDK4/6 Inhibitors.Clin Breast Cancer.2022;22(2):143-148.

[6]Kaufman PA,Awada A,Twelves C,et al.Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane.J Clin Oncol.2015;33(6):594-601.

[7]Modi S,Park H,Murthy RK,et al.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer:Results From a Phase Ib Study.J Clin Oncol.2020;38(17):1887-1896.

[8]Véronique Diéras, Elise Deluche, Amélie Lusque,et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless of HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY). Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): PD8-02..