前言

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪肝、肝纤维化相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：天津市西青医院李海教授、青岛市市立医院庄立琨教授和徐州医科大学附属医院季芳教授。

点评专家

李海教授 天津市西青医院

医学博士，主任医师。天津医科大学、天津工业大学、天津中医药大学教授、硕士生导师。兼任中华医学会肝病学分会青年学组委员、脂肪肝及酒精肝学组委员、肝纤维化学组委员、天津市医学会肝病学分会副主任委员、亚太肝病联盟天津市联盟理事长、中国医师协会天士力脂肪肝学院秘书长、中国肝脏病杂志副主编。主编和副主编（译）9本专业书籍。发表论文80余篇，主持各种级别科研课题多项。

01 胰高血糖素样肽-1受体激动剂与2型糖尿病患者严重肝脏事件的相关性：一项斯堪的纳维亚队列研究

Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonists with serious liver events among patients with type 2 diabetes: A scandinavian cohort study

Engström A, Wintzell V, Melbye M, et al. Hepatology, 2023, doi: 10.1097/HEP.0000000000000712.

临床试验表明，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂可能对治疗NAFLD有益，但对肝脏不良结局的影响尚不清楚。一项斯堪的纳维亚队列研究评估了常规临床实践中使用GLP-1激动剂与严重肝脏事件风险之间的关联。结果表明，使用GLP-1激动剂可显著降低严重肝脏事件的风险，代偿期和失代偿期肝硬化发生风险均显著下降。

该研究使用2007～2020年瑞典、丹麦和挪威全国登记的数据，包括91 479例首次使用GLP-1激动剂的患者和244 004名首次使用二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂的患者，所有入组患者无NAFLD/NASH以外的慢性肝病病史。主要终点是严重的肝脏事件，如代偿期和失代偿期肝硬化和肝细胞癌的复合事件。次要终点是主要终点的各个组成部分。Cox回归用于评估风险比（HR），并使用倾向评分匹配来控制混杂因素。GLP-1激动剂使用者发生了608起严重肝脏事件（调整后的发病率为16.9例/10000人/年），而DPP4抑制剂使用者发生了1770起（19.2例/10000人年）。调整后的HR为0.85（95%CI：0.75～0.97），比率差异为-2.1（-4.4至-0.1）例/10000人年。在次要结果分析中，代偿期和失代偿期肝硬化的调整后HR为0.85（0.75～0.97），肝细胞癌的调整后HR为1.05（0.80～1.39）。

点评

这是一项来自2007～2020年瑞典、丹麦和挪威全国登记册的数据进行的队列研究，其特点是观察队列时间长，对象多，其中GLP-1激动剂的队列人群达91 419人，而同期的DPP4抑制剂队列人群为244 004人，因此文章结论可信度较高，发表在著名的Hepatology杂志上。

这些研究对象均来自三个国家观察良好的前瞻性队列，研究对象主要为2型糖尿病患者，并且排除了除脂肪肝以外的其他肝病，主要人群是治疗期间的2型糖尿病患者，根据既往的研究，这些人群也是脂肪性肝炎及脂肪性肝纤维化高发人群。

严重肝病被定义为代偿或失代偿肝硬化和肝癌。使用GLP-1激动剂的患者发生率略低于同期DPP4抑制剂患者（每10 000人年发生率为14.9对16.9），但肝癌的发生概率基本相同，因此两者之间的差距主要是由于GLP-1降低了另一个严重肝病事件肝硬化所导致的。

这个研究基本结论也在美国类似一个注册研究中被证实，其机理尚不完全清楚，但这一结果使得我们对糖尿病患者治疗选择优化上有了一定依据。

文章最终证明了GLP-1激动剂目前已经广泛应用于2型糖尿病和肥胖症的治疗，经过3～6年的观察，和其他药物相比，能够降低终末期肝病的发生率。

02 海带多糖通过调节微生物群-肠-肝轴缓解2型糖尿病：多组学机制分析

Laminaria japonica polysaccharide alleviates type 2 diabetes by regulating the microbiota-gut-liver axis: A multi-omics mechanistic analysis

Tong A, Li Z, Liu X, et al. International Journal of Biological Macromolecules, 2023, doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.128853.

海藻多糖（LJO）是一种具有多种生物学活性的生物分子，能够改善胰岛素抵抗，对高脂饮食诱导的T2DM小鼠有潜在的治疗作用，但其机制尚不清楚。该研究使用多组学技术分析LJO对2型糖尿病小鼠的降糖作用，并重点关注其对肠道微生物组、肝脏代谢组和转录组的影响。研究结果表明，LJO可显著降低空腹血糖水平、胰岛素水平和炎症因子。此外，还会改变肠道微生物群的组成，增加盲肠短链脂肪酸的浓度。转录组学和代谢组学数据分析表明，海藻多糖主要改变内分泌和消化系统、信号转导和脂质代谢等途径。它导致棕榈酸水平下降和谷胱甘肽水平增加。实时定量聚合酶链反应测定表明，LJO上调胰岛素受体底物（Irs1）表达，从而降低胰岛素抵抗。这些研究结果表明，LJO有望成为T2DM患者治疗的潜在膳食补充剂。

点评

这是一篇来自中国福州学者的论文，主要通过多组学研究海带多糖对2型糖尿病小鼠模型的治疗作用及可能机制。

长期以来，合适的饮食控制和选择都是研究的热点，从自然食品中提取合适的化合物用于治疗某种疾病也有很多成功的例子。海带多糖是一种可以调节血糖的天然提取物，通过现代组学发现这种物质的作用机理与肠道菌群改变相关，通过细菌组学研究发现以双歧杆菌为主的有益菌丰度增加，这些改变与GLP-1，抗炎因子以及短链脂肪酸改善相关，并可以继发改善胰岛素抵抗，从而降低空腹血糖等2型糖尿病的主要化验指标。

摄入2～4周的海带多糖动物通过肝脏的代谢组学和转录组学发现肝脏细胞内谷胱甘肽升高与棕榈酸下降，这种改变也会继发改善脏器功能，在糖尿病的缓解中也有一定的积极作用。

这篇发表在国际生物大分子杂志上的文章给了很多良好的提示：第一，某些食品或食品提取物可通过肠道菌群改善生物体糖代谢，因此值得进一步研究机制；第二，通过组学研究更多的细节可以进一步应用于制药研究中；第三，全方位的评价组学的数据，可将微生物，代谢及脏器功能更好的联系在一起。

点评专家

庄立琨教授 青岛市市立医院

青岛市市立医院（集团）中心实验室主任，泰山学者青年专家。兼任中华医学会肝病学分会青年学组委员、中国医药生物技术协会组织样本库分会委员、山东省医学会肝病学分会青年学组副组长、山东省医师协会组织样本库及转化医学委员会常务委员。近年来以负责人身份主持国家自然科学基金、山东省重点研发项目、山东省优秀中青年科学家科研奖励基金等多项课题。以通讯作者身份发表高水平研究型论著二十余篇。

03 增强型肝纤维化指数在2型糖尿病患者中诊断进展期肝纤维化的准确性及临床意义

Accuracy of the enhanced liver fibrosis test in patients with type 2 diabetes mellitus and its clinical implications

Arai T, Takahashi H, Seko Y, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, doi: 10.1016/j.cgh.2023.11.022.

纤维化-4（FIB-4）指数和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）纤维化评分（NFS）在2型糖尿病（T2DM）患者中诊断肝纤维化的性能较差。本研究共纳入1228名经肝活检诊断的NAFLD患者，在糖尿病和非糖尿病患者中探讨增强型肝纤维化（ELF）指数诊断肝纤维化的能力，并与FIB-4和NFS进行比较。研究发现，与FIB-4指数和NFS相比，采用ELF指数可以更准确地预测T2DM患者进展期肝纤维化。

在总研究人群中，ELF诊断进展期肝纤维化的曲线下面积（AUC=0.828）大于FIB-4指数（AUC=0.727）和NFS（AUC=0.733）。在T2DM患者中，ELF诊断进展期肝纤维化的性能（AUC=0.820）也优于FIB-4 指数（AUC=0.698）和NFS（AUC=0.700）。每种肝纤维化无创诊断评分的最低cutoff值均较低，然而，ELF指数在研究人群中假阴性率是可以接受的（cutoff值为9.8，假阴性率为6.7%），而FIB-4（最低cutoff值为1.30，假阴性率为14.5%）和NFS（最低cutoff值为-1.455，假阴性率为12.4%）则不然。经过倾向性评分匹配避免年龄、性别、体重指数和进展期肝纤维化患病率的选择性偏倚后，无论是否存在T2DM，低cutoff值的ELF指数均表现出较高的敏感性（≥91.4%）和较高的阴性预测值（≥96.8%）。ELF指数能够为糖尿病合并NAFLD患者的肝纤维化评估提供一种更为准确和可靠的方法，从而改善其治疗和管理。

点评

本研究是日本佐贺大学附属医院肝病中心的Hirokazu Takahashi教授研究组在糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）领域发表的最新研究成果。目前，肝活检是NAFLD肝纤维化诊断和分期的金标准，但其存在采样误差和并发症风险等局限性。FIB-4指数和 NFS等非侵入性检测已被开发为肝活检的替代方法，但对2型糖尿病（T2DM）患者的诊断性能较差。T2MD是肝纤维化进展的已知危险因素，因此目前仍需要一种可靠的血清生物标志物来准确评估患有T2MD的 NAFLD 患者的肝纤维化情况。

增强型肝纤维化（ELF）指数由三种基质周转蛋白组成，包括透明质酸、基质金属蛋白酶-1和III型胶原氨基端前肽。本研究在肝脏活检诊断的NAFLD人群队列中评估了ELF指数在预测患有或不患有T2DM的NAFLD患者进展期肝纤维化的诊断性能。研究结果表明，与 FIB-4 指数和 NFS 相比，ELF指数在预测进展期肝纤维化方面具有更高的诊断效能。在T2DM患者中，ELF指数也优于 FIB-4 指数和 NFS，并且在人群中提供了可接受的假阴性率。该研究结果提示ELF 指数对于预测 T2DM合并NAFLD 患者的进展期肝纤维化具有较高的诊断性能，满足了准确评估该类人群肝纤维化的需求，有重要的临床意义。

本研究也存在一些值得进一步思考的方面：第一，本研究尽管为多中心研究，在进行诊断效能预测时没有进行分组验证，如果根据人群分布等因素设置实验组和验证组进行综合分析将会得到更加准确的结论。第二，该研究是回顾性研究，这可能会引入患者选择偏差，后期若进行前瞻性队列研究将会得到可信度更佳的结果。第三，T2DM对ELF指数诊断性能的影响尚未完全阐明。如果考虑到T2DM 的严重程度、血糖控制状态及药物使用等因素对ELF指数诊断效能的影响，将会得到更加全面的结论。第四，本研究比较了ELF和FIB-4、NFS的诊断效能，若可以进行指标之间的相关性分析并通过联合评分的计算和分析方法，或许能够得到灵敏度或者特异度更高的检测指标组合，将会增强本课题的临床意义。

04 前瞻性研究比较ATI和CAP对NAFLD和2型糖尿病患者肝脂肪变性的诊断能力

Prospective comparison of ATI and CAP for liver steatosis diagnosis in patients with NAFLD and type 2 diabetes

Dioguardi Burgio M, Castera L, Oufighou M, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2023: doi: 10.1016/j.cgh.2023.11.034.

超声定量评估技术可作为肝脂肪变性的无创诊断方法，其中受控衰减参数（CAP）评估肝脂肪变性在临床上被广泛应用。与CAP相似，声衰减成像（ATI）也可以量化肝脂肪变性。本研究旨在比较CAP和ATI对于合并2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中肝脂肪变性的诊断性能，并以组织学和磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）作为参考。结果表明，对于合并T2DM和NAFLD患者，ATI可作为CAP诊断和量化脂肪变性的替代方案。

该研究前瞻性纳入204例合并存在T2DM和NAFLD的患者，并在同一天接受ATI和CAP检测、MRI和肝活检。根据组织学诊断标准，将肝脂肪变性分为：S0，肝细胞脂肪变性＜5%；S1，肝细胞脂肪变性5%～33%；S2，肝细胞脂肪变性33%～66%；S3，肝细胞脂肪变性＞66%。MRI-PDFF用于诊断的阈值分别为6.4%、17.4%和22.1%。使用DeLong检验比较ATI和CAP的曲线下面积（AUC）。

分别有191例和187例患者通过肝活检和MRI-PDFF诊断为肝脂肪变性。对于MRI-PDFF诊断的肝脂肪变性，ATI和CAP诊断S1-3（与S0比较）的AUC分别为0.86（95%CI：0.81～0.91）与0.69（95%CI：0.62～0.75）（P=0.02），诊断S2-3（与S0-1比较）的AUC分别为0.71（95%CI：0.64～0.77）与0.69（95%CI：0.61～0.75）（P=0.60）。对于组织学诊断的肝脂肪变性，ATI和CAP诊断S1-3（与S0比较）的AUC分别为0.92（95%CI：0.87～0.95）与 0.95（95%CI：0.91～0.98）（P=0.64），诊断S2-3（与S0-1比较）的AUC分别为0.79（95%CI：0.72～0.84）与0.76（95%CI：0.69～0.82）（P=0.61）。

点评

本研究的开展基于由法国巴黎第五大学等多个研究团队联合实施的QUID-NASH研究计划。QUID-NASH研究计划是一项大型前瞻性、横断面、多中心研究，其主要目的是开发用于2型糖尿病（T2D）合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的非侵入性诊断标志物。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的主要特征是肝脏中脂肪沉积，其发生与T2D密切相关。声衰减成像（ATI）和受控衰减参数（CAP）是两种基于超声（US）的技术，它们是诊断和量化肝脏脂肪变性的潜在无创性方法。然而目前很少有研究直接比较ATI和CAP在肝脂肪变性定量诊断中的表现。

本研究以肝脏磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）和组织病理学为参考标准，评价和比较了ATI和CAP在评估T2DM合并NAFLD患者脂肪变性程度的诊断性能。在组织学诊断的T2D合并NAFLD患者中，ATI和CAP诊断肝脂肪变性的诊断性能相似；而通过MRI-PDFF诊断的患者中，ATI诊断肝脏脂肪变性（S1～S3）的性能优于CAP。虽然组织学和MRI-PDFF均可用于评估肝脏脂肪变性，但MRI-PDFF在临床试验中检测肝脏脂肪含量微小变化方面具有高于组织学的敏感性。因此，该研究认为ATI可作为CAP的替代方法来诊断和量化T2D合并NAFLD患者的肝脏脂肪变性程度，具有重要的科学价值和临床意义。

本研究以下方面仍然需要进一步思考：首先，该研究涉及的人群队列均为T2D合并NAFLD患者人群，如果同时入组健康对照人群、单T2D患者人群和单NAFLD患者人群，本研究将会更全面和准确的评估针对T2D合并NAFLD患者人群的诊断方法。其次，本人群中组织学和MRI-PDFF评估结果若进行相关性分析以验证本队列中两个“金标准”方法的一致性和异质性，将会为后续两个“金标准”参照下ATI和CAP诊断效能的差异探寻可能的影响因素。再次，由于NASH和肝纤维化的发生会影响到肝脏的脂肪变性程度，本研究如能全面的分析ATI/CAP对NAFL、NASH和Fibrosis等不同阶段脂肪变性程度的诊断效能将会得到更加全面和准确的结果。最后，可以进一步计算并进行ATI/CAP超声指标、病理指标、影像指标以及生物标志物指标的联合分析，分析联合指标是否能进一步提高T2D合并NAFLD人群的诊断效能。

点评专家

季芳教授 徐州医科大学附属医院

医学博士，徐州医科大学附属医院感染性疾病及肝病科主任医师、科副主任。兼任中华医学会肝病学分会青年委员、江苏省医学会感染病学分会青年委员、江苏省医师协会感染病学分会委员、江苏省中西医学会感染病学分会委员、江苏省热带病学会委员、全国肝胆病咨询专家、GUT中文版青年编委。

05 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和二肽基肽酶4抑制剂对日本2型糖尿病患者肝功能改善的疗效比较：真实世界数据分析

Comparative effectiveness of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on liver function in patients with type 2 diabetes in Japan: A real-world data analysis

Takahashi H, Asakawa K, Kosakai Y, et al. Diabetes, Obesity & Metabolism, 2023, doi: 10.1111/dom.15399.

为比较钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）与二肽基肽酶4抑制剂（DPP4is）对日本2型糖尿病（T2DM）患者肝功能的影响。日本一项回顾性研究使用RWD数据库（2015年1月1日至2021年9月24日），将首次接受SGLT2i或DPP4i治疗的患者按1：4（SGLT2i：DPP4i）进行匹配。主要终点是丙氨酸氨基转移酶（ALT）从基线起1年的变化，次要研究终点是纤维化4（FIB-4）指数、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、白蛋白和HbA1c等实验室检查结果的变化。在全人群和按基线特征分层的亚组中，使用Welch's t检验比较治疗组之间的终点差异。

研究结果显示，在首次接受SGLT2i和DPP4i治疗的955名和3063名匹配患者中，基线特征较为平衡。与接受DPP4i的患者相比，接受SGLT2i的患者的ALT、FIB-4指数和GGT降低更为显著，白蛋白增加更显著。在基线FIB-4指数和HbA1c较低的亚组中，SGLT2i组的ALT相对于基线的变化显著大于DPP4i组。与DPP4is相比，SGLT2is可改善多种指标，包括ALT、FIB-4指数、GGT和白蛋白。因此，该表明SGLT2is可能为日本T2DM患者提供保肝及预防肝纤维化益处。

点评

SGLT2is是不依赖胰岛素起到降糖作用的新型降糖药物。SGLT2is抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增多尿糖，起到降糖作用。DPP4is抑制GLP1和GIP灭活，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖。目前认为SGLT2is可能通过减轻炎症与氧化应激、优化心肌代谢、改善血流动力学等多种机制，调节血液动力学和心脏的代谢重构发挥心血管保护作用，同时通过降糖、降压，恢复肾小球管-球反馈，减少蛋白尿，降低尿酸，减轻体重，发挥保护肾脏功能的作用。SGLT2is对肝脏的作用，并不完全明确，目前认为SGLT2is可能增加糖异生和肝脏葡萄糖生成，增加脂联素和肝脏β氧化，抑制肝细胞死亡，减轻异常氧化和炎症反应。

该研究比较了SGLT2is与DPP4is对T2DM患者肝功能的影响。在研究中，应用SGLT2is及应用DDP4is治疗1年的患者ALT、GGT水平下降，白蛋白水平升高，说明这两类降糖药物都可能给T2DM患者带来肝脏获益。但SGLT2is对ALT、GGT、白蛋白及FIB-4指数的改善优于DDP4is。同时，基线ALT异常组T2DM患者经1年SGLT2is治疗，ALT和FIB4水平均有显著下降，且优于DPP4is。提示SGLT2is可能改善肝脏损伤的T2DM患者的肝脏功能，所以可能是适合T2DM合并肝脏损伤患者的降糖药物。但此研究中也有少部分患者在应用SGLT2is治疗过程中出现ALT、FIB4升高，说明不同阶段不同合并症的T2DM患者可能产生不同的治疗反应。

06 SGLT2抑制剂与DPP4抑制剂治疗代谢相关脂肪性肝病合并糖尿病患者的疗效比较

Comparison of SGLT2 inhibitors vs. DPP4 inhibitors for patients with metabolic dysfunction associated fatty liver disease and diabetes mellitus

Suzuki Y, Kaneko H, Okada A, et al. Journal of Endocrinological Investigation, 2023, doi: 10.1007/s40618-023-02246-6.

本研究旨在使用真实世界数据库探究钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）合并糖尿病（DM）患者的潜在益处。研究结果表明，在MAFLD合并DM患者中，SGLT2抑制剂比二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂更具有治疗优势。

该研究使用大型日本数据库，分析了首次使用SGLT2或DPP4抑制剂的MAFLD合并DM患者。主要研究结局是通过线性混合效应模型评估自开始使用SGLT2或DPP4 抑制剂以来脂肪肝指数（FLI）的变化，并利用倾向评分匹配算法比较SGLT2和DPP4抑制剂对FLI变化影响的差异。

在进行倾向评分匹配后，纳入了6547对基线特征匹配的SGLT2与DPP4抑制剂受试者。与使用DPP4抑制剂相比，使用SGLT2抑制剂与FLI下降幅度更大相关（1年测量差异为-3.8，95%CI：4.7～3.0）。在改善FLI方面，使用SGLT2抑制剂优于使用DPP4抑制剂在各个亚组中是一致的。此外，在各个抑制剂之间，SGLT2抑制剂与FLI改善之间的关系具有可比性。因此，该研究表明，在MAFLD合并DM患者中，SGLT2抑制剂具有更好的潜在优势，有望为这类患者提供更好的治疗选择。

点评

DM与肝脏疾病的发生、进展密切相关。DM与MAFLD互为独立危险因素。合并DM的MAFLD患者与其他类型MAFLD患者发病机制存在差异且存在更高的肝纤维化水平和MASH发生率。所以，对于合并DM的MAFLD患者治疗存在特殊性，而目前常用降糖药物对于肝脏的影响尚存在争议。

该研究应用大规模人群流行病学队列及线性混合模型评估SGLT2、DPP4抑制剂治疗对DM合并MAFLD患者的影响。两组队列患者经治疗BMI、腰臀比、HbA1c、ALT、AST、GGT、FLI均有改善，但使用SGLT2抑制剂患者改善幅度更大。此结果与既往研究一致，显示SGLT2抑制剂在降糖同时，有减重和改善肝脏脂肪变性及炎症的作用。

众所周知，胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展的主要原因。而在MAFLD的发病机制中胰岛素抵抗也是重要的机制之一，同时在肝脏中的糖原分解和糖异生的稳态对稳定血糖至关重要。所以DM与MAFLD是互为促进因素的疾病。SGLT2抑制剂通过增加尿糖排出发挥降糖作用，并有保护胰岛β细胞功能的作用，可以改善胰岛素抵抗。同时SGLT2抑制剂可以减轻体重，亦有研究发现SGLT2抑制剂治疗与肝脏脂肪含量减少有关。所以目前研究支持SGLT2抑制剂治疗对DM合并MAFLD患者有益。

*主编：李婕、祁小龙

*执行编辑：杨玥 芮法娟 吉晓蓉