马跃1，刘明辉1，陈军1,2（1．天津医科大学总医院　肺部肿瘤外科，天津　300052；2．天津市肺癌研究所 天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，天津　300052）

【摘要】2019年最新发布的全球癌症发病率和死亡率统计中，肺癌依然为发病率和死亡率第一的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发现时大多已属晚期，失去了手术机会。含铂双药化疗已成为晚期NSCLC治疗的主要方法，患者中位生存期为8～10个月。由于化疗有效率不高，患者中位生存时间短，因此，寻找新的药物成为临床晚期肺癌治疗的棘手问题。贝伐珠单抗是抗血管生成药物，它的出现为晚期肺癌患者的治疗带来了希望，与其他治疗的联合应用更新了传统含铂双药一线化疗的治疗模式。随着分子生物学的发展，科学家发现多条通路之间均有联系，如表皮生长因子受体和血管内皮生长因子之间、血管内皮生长因子和程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1之间都会相互影响。如今，抗血管生成药物与靶向药物、免疫抑制剂之间的联合应用刚刚起步，很多数据并不成熟，本文就贝伐珠单抗与免疫治疗和靶向治疗联合应用的研究进展做一总结。

【关键词】肺癌；贝伐珠单抗；化疗；血管内皮生长因子受体；免疫治疗

随着肺癌发病率和死亡率持续升高，人们对其越来越重视。肺癌约80%的病理类型为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。局部晚期及远处转移肺癌患者的5年生存率分别约为60.1%和5.5%。21世纪，晚期NSCLC患者受益于含铂双药化疗，中位生存期延长至8～10个月。但十几年过去了，含铂双药化疗已经到了平台期，大量临床晚期NSCLC患者需要更加有效的治疗方法和药物。十多年前，贝伐珠单抗被研发出来，作为第一种治疗肺癌的抗血管生成药物，轰动了医学界。2006年美国食品药品监督管理局批准贝伐珠单抗上市，2007年其获得欧盟销售许可，撼动了含铂双药化疗一线方案的地位，被指南推荐用于晚期转移性非鳞NSCLC的化疗中。贝伐珠单抗进入中国市场已十年有余，本文总结了贝伐珠单抗近年来在与免疫和靶向治疗联合治疗非鳞NSCLC的研究进展及研究突破点。

1 贝伐珠单抗在肺癌一线和二线治疗中的发展及应用

1.1 贝伐珠单抗联合含铂双药抗肿瘤治疗 贝伐珠单抗通过阻断血管内皮生长因子（vascular end­othelial growth factor，VEGF）与VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）的结合，从而减少肿瘤组织内血管的生成。E4599研究和AVAiL研究奠定了贝伐珠单抗在Ⅳ期NSCLC治疗中的地位，其延长了肺癌患者的无进展生存（progression free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）时间[1-3]。基于这两项研究，贝伐珠单抗成为首个被美国和欧洲批准的抗血管生成药物。该药除了抑制肿瘤组织血管生成，同时通过增加血管通透性使肿瘤生长环境中药物浓度升高，增强杀伤肿瘤细胞的能力[4]。目前，贝伐珠单抗在肺癌治疗领域的经典随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）包括E4599研究、AVAiL研究、SAiL研究和ARIES研究，患者中位PFS时间为6.2～7.8个月，中位OS时间＞12.3个月。只有AVAiL研究PFS益处没有转化为OS益处。已有大量研究数据支持贝伐珠单抗可延长晚期肺癌患者PFS和OS时间（表1）。Patil等[5]使用吉西他滨900 mg/m2＋多西他赛75 mg/m2＋贝伐珠单抗15 mg/kg方案治疗非鳞NSCLC，但30%的试验对象出现了3～4级肺毒性相关不良反应，出于安全考虑暂停了Ⅱ期研究。

1.2 贝伐珠单抗在术后辅助治疗和维持治疗中的作用 E1505研究结果显示，与含铂双药化疗相比，Ⅰb～Ⅲa期NSCLC患者术后联合贝伐珠单抗并未延长OS时间，且增加了不良反应[8]。同样，在结直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤术后辅助治疗中使用贝伐珠单抗也未得到积极的数据支持[9-11]。目前尚无足够的数据支持贝伐珠单抗在早期恶性肿瘤患者中应用。

AVAiL（7.5 mg/kg和15 mg/kg）、E4599、ARIES和SAiL研究报道的任何级别的肺出血患病率分别为4.0%、5.0%、4.7%、4.1%和9.5%。鳞癌、肿瘤坏死、邻近大血管均是贝伐珠单抗导致肺出血的高危因素。铂类用药一般4～6个周期，考虑毒性累积作用，之后的维持治疗不再联合铂类药物。Zahn等[4]报道使用贝伐珠单抗单药维持治疗＞20个周期，患者耐受性尚可，安全性良好。ECOG-ACRIN 5508研究的关注点放在了培美曲塞单药、贝伐珠单抗单药、联合维持治疗之间的区别[12]，其中，培美曲塞单药组毒性反应发生率为29%，贝伐珠单抗单药组毒性反应发生率为37%，培美曲塞＋贝伐珠单抗组毒性反应发生率为51%，且无明显的生存获益，因此不建议培美曲塞＋贝伐珠单抗作为维持化疗方案。虽然贝伐珠单抗维持治疗无统一的标准，但并无明显的毒性累积作用而导致停药的报道。

1.3 贝伐珠单抗二线治疗 二线化疗中患者临床治疗有效率在10%左右，中位生存期约为8个月[13]。二线治疗药物主要集中在多西他赛和免疫治疗药物。在抗血管生成药物中贝伐珠单抗属一线治疗用药。不仅ramucirumab在二线治疗中研究较多，尼达尼布也逐渐进入临床试验。REVEL研究针对二线肺癌化疗患者，与多西他赛单药组患者相比，多西他赛联合ramucirumab化疗的患者中位PFS时间延长1.5个月（3.0个月∶4.5个月，P＜0.05）[14]。基于此研究，美国食品药品监督管理局准许了多西他赛＋ramucirumab方案用于难治性或转移性NSCLC患者的治疗。没有大型RCT证实ramucirumab能够延长PFS和OS时间，因此，目前不能将其作为一线治疗方案。IFCT-1103研究的Ⅲ期临床结果显示，与多西他赛组相比，贝伐珠单抗＋紫杉醇组患者PFS时间延长（3.9个月∶5.4个月，HR＝0.62，95%CI：0.44～0.87），但OS时间比较差异无统计学意义[15]。IMPOWER 150研究提供了阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋铂类化疗方案，而且已经体现出了生存益处[16]。但是在二线治疗中，仍有40%～50%的患者无反应，“多西他赛＋尼达尼布”和“紫杉醇＋贝伐珠单抗”有望成为化疗失败后的替代治疗。

2 贝伐珠单抗在精准靶向治疗时代的应用

2.1 EGFR通路与VEGF通路之间的联系 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）通过抑制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）磷酸化而阻碍EGFR的信息传递，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。靶向治疗是近年来治疗晚期肺癌的重要突破，其不良反应少，临床治疗效果优于化疗。吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等多种靶向药物已经成为治疗EGFR（＋）转移或复发NSCLC的标准方案。对于没有基因突变的晚期肺癌患者，贝伐珠单抗是非常重要的全身治疗药物。在刺激EGFR通路活性的同时，VEGF信号通路也会出现刺激或抑制的表现。EGFR信号通路下游小分子可刺激产生VEGF，VEGF信号通路激活可降低EGFR分泌信号[17]。也有研究在EGFR-TKI耐药人群中发现VEGF表达上调[18]。

2.2 靶向药物联合贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR（＋）肺癌 EGFR-TKI联合贝伐珠单抗作为一线化疗方案的数据并不成熟，不确定因素较多。BELIEF研究针对Ⅲb～Ⅳ期EGFR（＋）肺腺癌患者，治疗方案为厄洛替尼150 mg＋贝伐珠单抗15 mg/kg，结果提示总体中位PFS时间为13.2个月（95%CI：10.3～15.5），亚组分析显示T790M（＋）患者中位PFS时间较T790M（―）患者延长5.5个月[19]。NEJ026研究中厄洛替尼＋贝伐珠单抗组患者中位PFS时间延长至16.9个月（厄洛替尼组为13.3个月）[20]。JO25567研究结果显示，虽然厄洛替尼＋贝伐珠单抗组患者不良反应如高血压、蛋白尿发生率高于厄洛替尼组，但均处于可控范围，不必停用贝伐珠单抗，贝伐珠单抗的安全性得到进一步确认[21]。贝伐珠单抗与厄洛替尼作用于肿瘤组织的不同靶点，毒性作用谱基本没有重叠。亦有部分研究并不推荐靶向药物与贝伐珠单抗一线联合使用。CHIYOE研究的Ⅱ期结果显示，虽然吉非替尼＋贝伐珠单抗组（n＝6）与吉非替尼组（n＝10）不良反应发生率相似，但中位PFS时间分别为5.4个月和15.1个月，吉非替尼联合贝伐珠单抗的治疗有效性不高，因此没有进行Ⅲ期临床试验[22]。2013年罗马尼亚一项研究显示厄洛替尼＋贝伐珠单抗一线治疗非鳞NSCLC并不能延长患者PFS时间[23]。Stinchcombe等[24]研究示厄洛替尼＋贝伐珠单抗组患者PFS时间的延长无统计学意义。

2.3 靶向药物联合贝伐珠单抗二线治疗晚期EGFR（＋）非鳞NSCLC 靶向药物联合贝伐珠单抗二线治疗也没有得到积极的数据支持。ATLAS研究显示二线治疗使用厄洛替尼＋贝伐珠单抗能够延长患者PFS时间，但并无明显生存获益，不足以作为二线标准治疗方案[25]。Herbst等[26]研究面向一线治疗失败的晚期肺癌患者，与厄洛替尼组相比，虽然厄洛替尼＋贝伐珠单抗组患者中位PFS时间更长（P＜0.05），但两组患者OS时间相似（9.3个月∶9.2个月），且厄洛替尼＋贝伐珠单抗组患者不良反应发生率更高，因此厄洛替尼＋贝伐珠单抗治疗复发或难治性NSCLC没有明显的生存益处，不推荐使用。

综上，获得性耐药仍是治疗EGFR突变型肺癌的主要障碍。EGFR-TKI和抗血管生成药物联合使用在EGFR（＋）患者中已有明显的PFS改善，但是毒性作用同样增强，且缺乏生存益处，无论是哪种联合治疗均应慎重使用（表2）。

3 贝伐珠单抗在免疫治疗时代的应用

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhi­bitor，ICI）虽然属于近几年的新药，但由于其临床疗效显著，已经成为转移性NSCLC一线治疗用药。2015年美国食品药品监督管理局批准了纳武利尤单抗＋多西他赛的二线治疗方案。随后，阿替利珠单抗和帕博利珠单抗被批准用于转移性NSCLC[程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）≥1%]的二线治疗。2016年帕博利珠单抗被批准用于晚期NSCLC一线治疗，既可以在肿瘤比例评分（tumor proportion scores，TPS）≥50%时单药使用，也可以在无论TPS表达如何时联合治疗NSCLC。

ICI并不能直接杀死肿瘤细胞，而是通过调节患者自身免疫系统和信号通路，激活T细胞和机体免疫过程而发挥抗肿瘤作用。抗血管生成药物可改善免疫细胞的分化和转运过程，从而影响肿瘤细胞微环境。通过VEGF通路介导可抑制树突状细胞、促进肿瘤微环境中的抑制细胞、减少T细胞肿瘤浸润。猜测抗血管生成药物与ICI可能存在协同作用，或VEGF信号通路可增强程序性死亡蛋白-1（progra­mmed death-1，PD-1）/PD-L1的阻断作用。

因为VEGF与PD-1/PD-L1信号通路之间的联系，IMPOWER 150研究将晚期肺癌患者随机分为阿替利珠单抗＋卡铂＋紫杉醇（ACP）组、贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇（BCP）组和阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇（ABCP）组，ABCP组患者中位PFS时间长于BCP组（8.3个月∶6.8个月），中位OS时间长于BCP组（19.2个月∶14.7个月）[25]。在亚组分析中，EGFR/ALK（＋）、PD-L1（―）、低效应T细胞基因表达或有肝转移病灶的患者，ABCP化疗方案均能延长患者PFS时间[27]。IMPOWER 150研究提供了新的“化疗＋免疫＋贝伐珠单抗”治疗方案，安全性尚可。但该研究并没有将ABCP组与ACP组直接比较，两组患者中位OS时间相似（19.4个月∶19.2个月），因此不禁使人怀疑ABCP方案中贝伐珠单抗的作用可能没有预期的大。

4 贝伐珠单抗其他使用途径

4.1 贝伐珠单抗用于恶性胸腔积液的治疗 肺癌晚期，肿瘤细胞常会转移到胸膜或胸壁，因此产生大量胸腔积液，这种恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）影响患者正常的呼吸运动，降低生活质量。MPE患者的中位生存期一般为3～12个月[28]。为了减少胸腔积液的生成，可通过手术或胸腔注药等方式行胸膜固定术。指南并未推荐贝伐珠单抗注射液用于胸腔灌注，但仍有部分临床医生进行了尝试。贝伐珠单抗普遍采用胸腔注射的方式，100～300 mg/次，2～3周1次，共给药2～4次。Chen等[29]研究结果提示贝伐珠单抗胸腔注射剂量对肺癌伴MPE患者的PFS和OS时间不会产生显著差异，但可提高患者的生存质量。无论是静脉滴注还是胸腔注射，贝伐珠单抗均能减少胸腔积液的产生，但目前暂无胸腔注射频率、剂量、次数的标准和共识。

4.2 贝伐珠单抗用于NSCLC伴脑转移的治疗 约20%的肺癌患者因脑部症状而被发现。独立脑转移病灶多在全身治疗后辅以局部放疗，但放射性脑坏死的发生率为2%～10%[30]。因抗血管生成药物会增加肿瘤组织血管通透性，脑血管壁本身较薄，会增加脑血管意外风险，过去医学界普遍不推荐肺癌脑转移患者使用贝伐珠单抗治疗，但随着对贝伐珠单抗的逐渐了解，发现二者之间并无相关性。贝伐珠单抗抑制新生血管生成，增加血管通透性，降低组织间液压力，不仅可减轻脑水肿程度，同时增加了其他化疗药物的局部浓度，减少放射性脑坏死病灶的形成，提高治疗效果[30]。BRAIN研究结果显示，在未经治疗的脑转移伴肺癌患者中，贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇组患者在治疗6个月后，中位PFS时间为6.7个月，总体应答率为62.7%，中位OS时间为16.0个月，临床治疗效果好，且无明显不良反应发生[31]。贝伐珠单抗联合吉非替尼治疗脑转移肺癌患者也显示出明显生存优势，且毒性反应可耐受[32]。综上，贝伐珠单抗无论联合EGFR-TKI还是联合放/化疗，其临床治疗效果均优于单药治疗。

4.3 贝伐珠单抗对肺功能的保护作用 间质性肺病急性加重（acute exacerbation of interstitial lung dis­ease，AE-ILD）是间质性肺病患者化疗期间最严重的并发症，AE-LID的死亡率约为27.9%[33]。日本学者Hamada等[33]发现，联合贝伐珠单抗的肺癌化疗患者，AE-LID发生率显著低于不联合贝伐珠单抗患者（0∶22.6%，P＝0.037），但具体保护机制不详。VEGF的作用是双向矛盾的。贝伐珠单抗可以抑制肿瘤血管生成，但缺少血液供应的组织会因为缺氧发生坏死，从而引起局部病灶的纤维化。本身肺功能欠佳的肺癌患者，使用贝伐珠单抗后，虽然病情稳定，但肺功能却持续下降。肺内血管压力过高导致肺水肿，甚至导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。血浆VEGF水平升高，可预测ARDS预后不佳，但过度表达的VEGF又可以减轻肺损伤和纤维化，具有肺部修复作用[34]。Oishi等[35]研究结果显示，降低血浆中VEGF水平，可以改善肺氧合，为特发性肺纤维化患者的化疗提供了新的治疗方向。

5 上皮-间质转化过程与贝伐珠单抗之间的联系

正常的上皮细胞去分化，细胞与细胞及细胞与基质间失去黏附，肿瘤细胞借此进行迁徙和转移，此过程称为上皮-间质转化，这个过程是可逆的。常见的上皮细胞和间质细胞的生物标志物是E-钙黏蛋白和波形蛋白[36]，这两种生物标志物含量多少与肿瘤发生、发展、免疫逃逸相关。E-钙黏蛋白含量增加，细胞间隙变窄，黏附作用增强，肿瘤细胞侵袭和转移可能性下降。

Li等[37]发现膀胱癌患者使用vandetanib（VEGFR抑制剂）后，E-钙黏蛋白水平下降和波形蛋白水平上升。Villalobos等[38]研究比较了Ⅲ/Ⅳ期非鳞NSCLC患者，间充质表型患者中，顺铂＋吉西他滨＋贝伐珠单抗组患者PFS时间显著长于贝伐珠单抗＋厄洛替尼组（P＜0.01）；上皮表型患者中两组间PFS时间没有差异。猜测具有间充质表型（E-钙黏蛋白低水平或波形蛋白高水平）的患者，贝伐珠单抗联合常规化疗对患者的疗效更佳；具有上皮表型（E-钙黏蛋白低水平或波形蛋白高水平）的患者，贝伐珠单抗联合EGFR-TKI对患者的生存获益更大。靶向上皮-间质转化有待成为肺癌治疗新的突破点和耐药性或难治性NSCLC的二线治疗。

6 贝伐珠单抗的生物标志物

癌胚抗原、神经烯醇化酶等作为生物标志物参与肿瘤的筛查和监测过程。但至今仍没有适用于贝伐珠单抗的预测性标志物。已有文献报道循环血浆VEGF含量与肿瘤治疗效果相关[39]。ABIGAIL研究显示均无强有力的结果能够支持肿瘤标志物和血管生成标志物（如胎盘生长因子、E-选择蛋白、细胞间黏附分子、碱性成纤维细胞生长因子、VEGF-1和VEGF-2）与贝伐珠单抗之间的关系，且大多无动态监测结果[40]。找到贝伐珠单抗的预测性生物学指标能够更好地评估治疗效果和随访监测。

7 展望

近十年来，系统性治疗方案在晚期NSCLC患者中已经有了实质性的进展。有大量数据支持贝伐珠单抗能延长晚期肺癌患者PFS时间，但是在生存获益（OS）中稍有争议。几乎所有患者的疾病进展均出现在贝伐珠单抗维持化疗期间。贝伐珠单抗与靶向药物的联合应用在EGFR（＋）患者中已经有明显的PFS获益，毒性反应仍是阻碍联合用药的最大问题。而贝伐珠单抗与ICI的联合使用刚刚起步。相信随着医学的发展，贝伐珠单抗与免疫治疗或靶向治疗将会成为指南首选推荐方案。临床中有TKI和ICI适应证的肺癌患者毕竟还是少数，多数晚期肺癌患者只能接受常规化疗，因此完善贝伐珠单抗的一线联合用药，以及维持方案的选择，需要更多真实世界的数据支持。

参考文献（略）