在日常生活中，贫血对于大家，并不是一个陌生的名词。贫血的症状有的轻，有的重。贫血也有各种不同类型。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，范可尼贫血被收录其中。

“范可尼贫血”是什么样的贫血？

又会出现什么样的症状？

和我们平常的贫血有哪些不一样？

我们来一同了解一下，罕见病—范可尼贫血。

什么叫做FA？

范可尼贫血（Fanconi anemia）,简称为FA，是常染色体隐性遗传性疾病（除B亚型为X-性连锁遗传）。FA以进行性骨髓衰竭、先天性畸形和恶性肿瘤的易患性为特征，是先天性造血衰竭性疾病中最常见的一种，主要与基因组的不稳定性有关。FA被认为是一种儿科疾病，因其关于FA的诊断报道，中位年龄在７岁以下，只有9%的患者发生在成年。

FA由瑞士Fanconi于1927年首先命名并报道。本病的平均发病率约为1/160000，在非洲和西班牙曾报道为1/20000。FA突变基因携带者频率在正常人群中为1/300，在高发人群中为1/180。其中，FA患者发生急性髓性白血病的概率是普通人群的700倍。但我国的FA发病情况和相关突变基因携带频率，目前仍缺乏统计学资料。数据少，样本少，相应的治疗方法与研究数据也就困难重重，因此FA这样的罕见病，就更需要我们的关注。

FA的发病机理是什么样的？

如今临床将FA分为15个不同的互补亚型，并已有15个相关基因相应被克隆，其蛋白产物也相应用英文字母A～P顺序命名。除B亚型定位于X染色体外，其他亚型均定位于常染色体上。已获得的研究结果表明，在FA基因突变或缺失的情况下，可形成FA的核心复合体形成障碍，导致FANCD2和FANCI（ID）泛素化复合体形成介导的修复、DNA修复后节及DNA链间交联修复等多个过程的异常，而这些过程的异常是通过多步骤的复杂调节通路产生的。

由于这些基因的突变而产生功能异常的蛋白产物，进而导致胎儿及早期胚胎发育阶段的异常，且与细胞凋亡及造血生长因子调节过程异常有关。具体的确切病因和病理机制还有待于进一步研究明确。FA患者中存在致癌基因活化，且在部分癌症患者中也带有FA基因突变，其中以乳腺癌研究为多。在FA的15个亚型中，已发现有4个亚型（FANCD1、-J、-N和-O）出现于乳腺癌患者中。FA的D1亚型就是在乳腺癌中被发现的（Braca2），且与等位基因突变有关。因此，着眼于基因角度，从而对FA进行分子生物层面上的研究，可能更有助于探寻FA本质上的奥秘。

（引自张莹莹 吴占河，范可尼贫血的新概念和临床与实验室诊断）

FA有哪些临床表现？

那么在临床上，FA会出现哪些症状？

其实FA的临床表现异质性明显，主要有骨髓造血衰竭、先天性畸形、性腺功能减退、听力下降及皮肤色素过度沉着等，并伴有高发肿瘤倾向和多脏器受累为特征，且也是青少年白血病的主要病因之一。

FA多见于2～15岁，平均发病年龄为8岁，男女比例近1∶1。多样性畸形和智力发育障碍占FA患者临床表现的70%。随着年龄增长，FA患者可出现发育迟滞现象，表现为体格矮小、小头畸形、眼球小，皮肤色素沉着，拇指或桡骨不发育或缺如，呈多指、有指蹼等。部分患者可存在生殖系统发育不全，如50%的女性患者可有不孕，而FA孕妇易并发子痫早产；男性患者则多见性腺发育不全、外生殖器畸形、精子数量减少等。

而进行性骨髓衰竭贫血是FA患者的重要临床特征，表现为单系或全血细胞减少、巨细胞贫血和胎儿血红蛋白增高；以后逐渐出现骨髓增生低下，多以巨核细胞减少为明显；疾病晚期，可出现较特异的染色体1号、3号长臂的重复和7号染色体的缺失；最终约90%的FA患者死于骨髓衰竭。但有约30%以上的患者缺乏上述典型症状，易造成诊断的延误。这提示我们着眼于细微处，仔细辨别FA的相应症状。

FA的诊断方式有哪些？

在了解了FA相应临床症状之后，我们会对FA进行什么样的检查呢？

FA常用的实验室检查方法有染色体断裂试验、基因突变分析、流式细胞仪检测细胞周期、彗星试验等。

染色体断裂试验是目前诊断FA的金标准，FA患者的细胞对MMA、DEB等DNA交联剂高度敏感，经DNA交联剂处理的FA患者外周血淋巴细胞易发生染色体断裂。然而，MMC/DEB试验在体细胞嵌合患者中会出现假阴性，应注意鉴别诊断。

目前，对于FA疾病的认识已经从染色体水平发展到基因水平。基因检测对于诊断FA以及明确导致发病的特定突变基因至关重要。临床上常用的方法是高通量二代测序技术，具有速度快、准确率高、覆盖广等优点。其中，FA-A、FA-C和FA-G是FA中最常见的突变类型，三者约占所有FA患者的84%。FA-B、FA-D1、FA-D2、FA-E和FA-F突变的发生率占所有FA患者的11%。其中，FA-B为唯一的X染色体隐性遗传基因。

此外，流式细胞仪检测细胞周期和彗星试验也可用于ＦＡ患者的检测，但在临床上应用相对较少。应特别重视FA的早期发现和早期诊断。

这里需要向大家介绍，国际FA研究基金会，提出了诊断的主要和次要条件

分别为：

1.主要条件：

①有阳性家族史；②骨髓再生障碍；③特征性先天畸形；④自发性染色体断裂；⑤儿童MDS；⑥儿童急性髓系白血病；⑦对化（放）疗异常敏感；⑧伴乳腺或其他肿瘤的家族史。

2.次要条件：

①有全血细胞减少的家族史；②不能用维生素B12和叶酸缺乏解释的大细胞性贫血；③非肝炎性和非酒精性肝炎的肝脏肿瘤；④患者＜30岁出现卵巢衰竭；⑤患者＜5岁诊断脑肿瘤；⑥患者＜5岁诊断肾母细胞瘤；⑦不能解释的HbF增高；⑧男/女不孕者。

根据相应诊断方法及诊断证据，对FA进行相应研究分析，就能因症施用，减轻患者的痛苦，准确地对病症进行治疗。

如何治疗FA？

骨髓衰竭是FA患者死亡的主要原因，仅少数患者可能死于非血液系统疾病，如实体肿瘤或先天性器官异常等。在还有残存造血功能的早期，约3/4的患者对雄激素有反应，所以从药物治疗层面来说，可以将羟甲烯龙与泼尼松联合使用。使用粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、白细胞介素-3等造血细胞刺激因子可对部分患者有一定疗效，粒细胞集落刺激因子的使用有益于粒细胞缺乏合并感染的患者。

而造血干细胞移植是FA患者长期缓解的唯一治疗方法。

然而，造血干细胞移植虽能解决骨髓衰竭的问题，但不能预防肿瘤的发生。对于移植后的FA患者，仍有可能发展为头颈部、食管、胃肠、外阴和肛门癌，发病率约为正常患者的50倍。但如何更加有效地，可以更好地兼顾各个方面的治疗方法，还需不断进步，不断摸索。

FA的研究前景和展望是怎样的？

而说到FA这种罕见病的治疗现状与研究前景，随着对其发病机制研究的不断深入，FA患者基因疗法成为可能，用逆转录病毒载体将正常的FA基因转导至FA病变细胞，可产生对DEB等DNA交联剂抵抗的矫正表型，基因治疗可避免造血干细胞移植的主要不良作用，如移植物抗宿主病、内分泌疾病和实体恶性肿瘤等等，成为治疗FA的一条有希望的途径。但目前仍处于临床研究阶段，还需要根据研究成果不断进步，不断成熟。

虽然在了解FA及其临床症状方面已经取得了相当大的进展，但是FA相关的许多发育问题的遗传和分子机制还需要进一步阐明。相关诊断方式，还需进一步完善。FA的诊断，特别是患者无明显的先天性畸形、智力发育障碍、骨髓衰竭和继发性肿瘤时，诊断较为困难，易漏诊和误诊。在家族史尤其是同胞中的类似患者，有效开展染色体断裂检测等，有助于早期诊断。并且开拓分子学遗传检测，具有深远的研究和临床意义。所以，对于FA这样罕见病的研究与治疗，我们应该投入积极的态度，去关注以及去思考，着眼于患者，不断争取新的突破。

参考文献

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