第三章　过敏性鼻炎的发病机理 第三章　过敏性鼻炎的发病机理

过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）亦称变应性鼻炎，是一种由基因与环境互相作用而诱发的多因素疾病。

一、病因 （一）遗传因素

现代医学认为，AR的发病离不开两方面的因素：遗传和环境。有调查发现，在过敏性炎患者中具有家族遗传史的占63.22%。有研究表明，和AR患者有血缘关系的直系亲属中Ⅲ、Ⅳ代患病率为73.53%，明显高于旁系亲属发病率9.68%，AR患者Ⅰ级亲属遗传度为72.78%±7.01%。这一研究充分说明AR具有明显的家族遗传性或聚集性，具有常染色体显性遗传的特点。

AR患者具有特应性体质，通常显示出家族聚集性，已有研究发现某些基因与过敏性鼻炎相关联。目前国内外公认的AR与其他过敏性疾病一样是一种多基因遗传疾病，在遗传基因的特质性变化下，基因与环境、基因与基因相互作用导致AR的发生。有研究认为AR家系中AR的发病率依次为：Ⅰ级亲属、Ⅱ级亲属、Ⅲ级亲属，均大于一般人群。母亲在孕期发生AR的症状，出生后的儿童发生AR概率增大。有研究表明：SAR与人类白细胞抗原Ⅱ类基因（human leukocyte antigenⅡ，HLA-Ⅱ）多态性相关。而HLA-Ⅱ与人类的遗传疾病、免疫性疾病密切相关。

（二）变应原暴露

变应原是诱发本病的重要因素。环境中可见的主要有以下4种：吸入性变应原（花粉、冷气、草木、螨虫、动物皮毛等）、食用性变应原（主要是蛋白或糖蛋白）、注射性变应原、接触性变应原。花粉季节性较强，夏季常见，另外花粉的致敏性与地理位置、湿度、温度等有关。尘螨以皮屑为食，在床垫、地毯、绒毛玩具中常见。动物皮毛，特别是猫、狗等宠物的皮毛是主要的变应原。食入性变应原主要有：高蛋白食物如虾、蚕蛹等，对婴儿而言牛奶、大豆是主要的变应原。其中吸入性变应原是变应性鼻炎的主要原因。

（三）空气污染

AR的发病与空气污染密切相关。在室内主要的污染物为甲醛，碎木屑制成的含有甲醛尿素胶的建筑材料可以释放甲醛；在室外二氧化硫是主要的污染源，二氧化硫被人体吸入后，变成硫酸对鼻黏膜有强烈的刺激作用。

（四）其他

饮食结构及营养状况也是影响AR发病的因素。饮食中含高水平多不饱和脂肪酸（PUFAs）、ω-6脂肪酸是AR的危险因素。而饮食中含粗粮、新鲜水果与蔬菜、低能量饮食对AR的发病具有保护作用，因这些食物具有抗氧化及免疫调节作用。此外，鼻黏膜易感性也是AR的发病因素之一。

二、发病机制

目前过敏性鼻炎的发病机制未完全阐明。目前可概括为免疫-炎症机制、DNA甲基化及其相互作用。

（一）免疫-炎症机制

AR是由IgE介导的鼻黏膜Ⅰ型变态反应性疾病。鼻黏膜上皮细胞及上皮源性细胞因子参与反应，机体与某些过敏原接触后，鼻黏膜的CD4+T淋巴细胞被激活，分化为Th2细胞，后者释放多种细胞因子（如组胺）导致鼻黏膜上皮细胞屏障发生破坏，形成相互促进的级联反应，最后激活血管内皮细胞，引起多种黏附因子的分泌，后者使多种炎性细胞迁移、黏附，肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面受体与分泌IgE抗体结合，内皮细胞处于高敏状态。变应原第二次被机体吸入后，肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面受体与分泌IgE抗体及变应原形成复合体，可刺激诱导组胺、激肽、白细胞三烯、前列腺素、嗜酸细胞趋化因子、血小板活化因子、5-羟色胺等炎症介质大量释放，导致一系列变态性反应。相关的细胞因子主要有：

1.Th1、Th2细胞：Th1细胞可分泌IL-2、IL-12、干扰素C（interfer-on-C，IFN-y）、肿瘤坏死因子Q（tumor necrosis factor-Q，TNF-Q），主要参与机体细胞免疫应答。Th2细胞主要大量分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等细胞因子，参与AR体液免疫过程和促进IgE抗体合成。IL-4由Th2细胞合成后，IL-4和IL-13促使B细胞产生抗原特异性IgE，使机体处于致敏阶段。而IL-5则募集和激活嗜酸性粒细胞。一般正常生理状况下Th1和Th2分泌的细胞因子处于动态平衡状态，而化学吸入性变应原诱导的AR能够促使相应细胞因子向Th2型表达极化发展，由此引起Thl/Th2平衡失调。

2.Th17细胞：由Th17细胞分泌的主要作用因子IL-17在自身免疫疾病及机体防御反应中发挥重要作用。在变态炎症反应早期，IL-17作为前炎性因子能够促进炎性因子释放，增加鼻黏膜的反应性。肥大细胞、内皮细胞、细胞黏附因子等可由IL-17刺激而增值活化，并释放炎性因子组胺、激肽、白细胞三烯、前列腺素、嗜酸性粒细胞趋化因子、血小板活化因子、5-羟色胺等，同时，IL-17可增强肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞的迁移，促进变应原与IgE抗体特异性结合，刺激组胺、白细胞三烯、前列腺素等炎性介质释放，从而发挥介导发生变态反应的作用。IL-17可以加强IL-6、IL-8、IL-11等的生成，促进CXCLl、CCL20、G-CSF等的分泌，促进呼吸道Neu聚集。这些均促进AR的发生。但对IL-17在过敏性鼻炎中作用机制的研究尚不成熟。

3.Th9细胞：由IL-4及结构、功能相关的转化生长因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）的联合刺激下分化而来，以分泌IL-9、IL-10为主的Th9细胞，作为特异转录因子不同于Th1细胞、Th2细胞、Treg细胞和Th17细胞，与变态反应性疾病有一定联系。

4.Treg细胞：国内外大量的细胞水平研究证实了对过敏原特异性有免疫治疗的功能性Treg和Breg细胞是诱导机体产生免疫耐受的重要环节，Bregs这类细胞可以经过调节CD40所联系的介导细胞而与细胞产生直接的接触或者通过分泌IL-10、TGF-β等免疫因子来达到调节机体免疫的功能。当然，在这个过程中，还有其他很多细胞或细胞因子参与其中，需要对分子研究进一步深化。

5.其他：过敏性鼻炎患者血清中IL-33细胞因子的增高与患者鼻部炎症程度呈正相关。IL-33/ST2与变态反应性疾病有着密切联系，IL-33/ST2信号通路活化NF-kB，释放大量炎性细胞因子，从而引起免疫炎症的产生。IL-33/ST2信号通路的发现使人们对过敏性鼻炎的发病机制有了深一步的了解和认识。

（二）AR与甲基化

甲基化为表观遗传学范畴，CPG岛是基因甲基化形成与发挥调控作用的重要区域。DNA甲基化可受饮食和其他环境污染影响，提示饮食和环境的风险因素和过敏性疾病的相关性。CD4+T细胞分化受表观遗传学的影响。在成人IFN-γ的产生受CD4+T细胞IFN-γ启动子区域的甲基化程度调控。环境中的变应原可通过吸入T细胞在体内的甲基化从而影响AR的发生发展。在原始T细胞中，IL-4和IFNγ基因的启动子区域CPG岛均为广泛甲基化。吸入尘螨及烟曲霉可引起IFN-γ启动子中CPG-45、CPG-53和CPG-205的高甲基化，同时引起IL-4基因的CPG-408低甲基化。尘螨刺激后AR患者的IL-4基因的非甲基化程度增加，增加程度与非甲基化水平相关。提示AR可能通过环境因素导致IFN-γ基因高甲基化，IL-4基因的低甲基化，促使原始T细胞向Th1细胞分化减少，向Th2分化增多，从而导致哮喘发作。表观遗传学是哮喘Th2细胞分化发生和维持的重要因素。DNA甲基化的丢失、激活的组蛋白标志物的升高两者共同建立和维持Th2分化所需的微环境。Th2的特异性转录因子GATA-3的转录因子结合位点CPG去甲基化，且IL-4基因的5'端序列发生脱甲基化，用于维持IL-4的高水平表达。进化上高度保守的IFN-γ的CPG-53被甲基化，可抑制IFN-γ的转录。因此极化的Th2细胞微环境与大量协同的调节Th细胞分化的基因表观改变所致的染色体重构有关。DNA的甲基化在AR基因转录过程中发挥重要的调节作用。DNA甲基化在哮喘等免疫疾病中的作用成为研究的热点，但DNA甲基化和AR的关系目前尚不完全清楚，需深入研究以进一步了解其发病机制，为临床治疗提供依据。