前言

近年来，晚期尿路上皮癌药物治疗进展迅速，包括免疫检查点抑制剂、FGFR激酶抑制剂和多款抗体偶联药物已获批临床使用。相比传统含铂化疗方案，上述新型治疗方案单药治疗为部分患者带来了临床获益，但仍有近一半的晚期尿路上皮癌患者未受益于现有治疗方案，探索免疫联合治疗或可进一步满足临床需求。医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院姚欣教授和中山大学附属第一医院陈俊星教授分析晚期尿路上皮癌治疗现状、解读新型治疗方案的临床疗效、探索免疫联合治疗的临床应用潜力。

专家简介

陈俊星教授

中山大学附属第一医院泌尿外科副主任 主任医师 博士生导师

美国哈佛大学麻省总医院（MGH）访问学者

中华医学会泌尿外科分会激光学组全国委员

中国医师协会泌尿外科分会激光学组全国委员

中国性学会泌尿外科分会副主任委员

广东省医学会泌尿外科学分会常务委员 肿瘤学组副组长

广东省医师协会泌尿外科医师分会常务委员

广东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主委委员

广东泌尿生殖协会肾脏外科学分会副主任委员

广东泌尿生殖协会男性健康管理学分会副主任委员

广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会委员

广东省老年保健协会男科专业委员会副主任委员

围城——治疗困境、获益有限、寻求突破

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，起源于包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道在内的所有泌尿道移行上皮，其中膀胱尿路上皮癌最为常见。根据Globocan 2020报告数据提示，2020年全球新发膀胱癌57.3万例，位居恶性肿瘤排序第10位[1]；我国新发膀胱癌患者数量达8.5万例，位居国内恶性肿瘤排序第13位[2]。大多数患者确诊时为早期疾病，预后良好，但随着疾病进展，生存率快速下降，存在远处转移的UC患者5年生存率仅为5%[3]。

目前，临床实践中铂类为基础的化疗方案仍是最主要的一线治疗选择，一线治疗后发生疾病进展患者临床预后仍较差，治疗选择有限。既往研究显示，二线化疗客观缓解率（objective response rate，ORR）约10%，中位总生存期（median overall survival，mOS）为7~9个月[4,5]；二线免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的ORR为13%~21%，mOS为9~14个月[6-9]；III期RCT研究IMvigor211和DANUBE的失败，导致阿特利珠单抗和度伐利尤单抗晚期膀胱癌二线适应证撤销[10,11]，则提示晚期UC二线ICI的疗效仍存在不确定性。

一项来自烟台毓璜顶医院的回顾性研究展现了中国大陆地区真实临床实践中PD-1抑制剂的临床疗效和不良事件[12]。研究入组2019年7月~2021年10月期间接受PD-1抑制剂治疗（PD-1单药&PD-1联合化疗）的晚期UC患者118例，包括4种PD-1抑制剂，分别为替雷利珠单抗（70例，59%）、卡瑞利珠单抗（25例，21%）、特瑞普利单抗（18例，15%）和信迪利单抗（5例，4%），患者基线情况见<表1>。

该研究入组患者将近1/2既往未接受过药物治疗，ECOG评分为0的患者有55例（47%），接受PD-1单药联合化疗36例（31%），研究结果显示：总人群ORR为28%（PD-1单药24%，PD-1联合化疗36%），与既往报道二线ICI单药疗效相当，且未观察到完全缓解（complete response，CR），详见<表2>。此外，PD-L1表达情况未知患者有90例（76%），提示目前临床实践中PD-L1表达检测未被广泛普及，用药前患者筛选尚不充分。

上述研究表明，虽然PD-1单药联合化疗临床疗效优于PD-1单药，但是联合治疗导致3~4级不良事件（adverse events，AEs）的高发生率需引起关注。尽管ICI为部分晚期UC患者带来临床获益，但治疗需求仍未被满足。

表1 患者基线特征

表2 PD-1单药或联合治疗疗效

基于JAVELIN Bladder研究结果，NCCN指南推荐一线含铂化疗后至少达到疾病稳定状态的晚期UC患者使用阿维鲁单抗一线维持治疗 [13]。2022年ESMO年会报道了JAVELIN Bladder 100研究长期数据显示：阿维鲁单抗治疗组中约33.7%的患者接受≥12个月治疗，中位OS尚未达到，中位PFS约26.7个月，且安全性与先前报道的安全性一致，没有发现新的安全性信号[14]。

攻城——新型药物、提高获益，更多选择

近年来，新型药物层出不穷，为晚期UC治疗带来更多选择。2019年，美国FDA加速批准厄达替尼用于既往接受过至少一线含铂化疗且化疗期间或之后出现疾病进展，存在FGFR3或FGFR2易感型基因改变的局部晚期或转移性晚期UC，晚期UC开启了精准治疗时代。

厄达替尼是一种小分子、高选择性、强效的泛FGFR（1~4）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。目前，多种恶性肿瘤中均发现FGFR基因改变，其中UC发生率最高。BLC2001研究[15]中，伴有FGFR2/3基因改变的晚期UC患者接受厄达替尼（8mg/日，药效学指导下剂量增加至9mg/日）治疗，临床获益显著。中位随访24个月，经研究者评估ORR为40%，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）为5.5个月，mOS为11.3个月，12个月生存率为49%，24个月生存率为31%。安全性特征与主要分析相似，大多数AEs为1~2级，随着随访时间延长，未报告新的安全性问题。

图1 BLC2001研究结果

此外，多种抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）已崭露头角，进一步提高晚期UC患者的临床获益。RC48-ADC治疗既往接受过一线及以上系统化疗失败的HER2+局部晚期或转移性UC患者，ORR为51.2%，mOS为13.9个月，最常见的治疗相关不良反应(treatment-related adverse event，TRAE)包括感觉减退 (60.5%), 脱发 (55.8%)和白细胞减少症 (55.8%) [16]；Sacituzumab Govitecan（SG）治疗铂类化疗和ICI治疗后进展的转移性UC患者，ORR为27%，mOS为10.9个月，但需关注不良反应管理，尤其是重度中性粒细胞减少症和严重腹泻[17,18]；Enfortumab Vedotin（EV）用于既往接受过含铂化疗和ICI治疗后发生疾病进展的局部晚期或转移性UC患者，ORR为40.6%，mOS为12.88个月[19]，但需关注不良反应管理，尤其是严重和致命的皮肤不良反应（包括Stevens Johnson综合征[SJS]）和中毒性表皮坏死松解症[TEN]）[20]。

破城——强强联合、行而不辍、未来可期

鉴于免疫联合治疗在其他实体瘤的卓越疗效，多项研究试图探索ICI联合新型治疗药物在晚期UC的临床应用。研究显示ICI联合化疗、ICI间联合、ICI联合抗血管治疗尚未显示出显著生存获益[21,22,23]（见<表3>），上述免疫联合方案不推荐做为晚期UC患者的一线治疗。同时也提示通过生物标记物筛选免疫治疗的优势人群、探索ICI与其他新型药物联合，或将优化当前晚期UC治疗格局。

表3 不同免疫联合方案OS结果

近期多款ADC药物联合ICI治疗的初步研究结果显示出ORR改善[19,24,25]（见<图2>），由于ADC单药的不良反应问题较突出，例如：EV的SJS和TEN，SG的重度中性粒细胞减少症和严重腹泻等，因此当ADC药物联合ICI治疗需着重关注其不良反应管理。

图2 EV-103研究、TROPHY-U-01研究、RC48-C014研究结果

此外，2021年ESMO年会2期NORSE研究首次结果显示，伴有FGFR基因改变、既往未接受过系统性治疗且不适合接受顺铂治疗的晚期UC患者应用厄达替尼联合Cetrelimab的ORR为68%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为90%，缓解持续时间（duration of relief，DOR）为6.9个月[26]。同时，厄达替尼与Cetrelimab联用的安全性与厄达替尼单药治疗保持一致，并与已获批的抗PD-1治疗的已知安全性特征一致 [26]。

图3 NORSE研究结果

专家点评

专家简介

姚欣 教授

天津医科大学肿瘤医院泌尿外科科主任

中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会肾癌专委会候任主任委员

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会副主任委员

天津市抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

中华医学会泌尿外科分会委员

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）副主任

中国抗癌协会尿路上皮癌指南编写组组长

中华医学会肾癌指南编写组副组长

《中华泌尿外科杂志》 、《中华内分泌外科杂志》 、《机器人外科学杂志》 、《微创泌尿外科学杂志》 等编委。

尿路上皮癌是一种异质性较高的恶性肿瘤，晚期患者临床预后差，5年生存率低。目前晚期UC一线标准治疗方案仍为含铂化疗，ICI逐步成为二线治疗选择之一。既往多项临床研究和真实世界回顾性研究提示，ICI单药用于二线治疗方案的临床疗效欠佳。FGFR抑制剂厄达替尼和多款ADC类新型药物的临床应用，进一步提高了晚期UC患者临床获益，同时提供更多治疗选择。

对ICI应答很大程度上取决于晚期UC的肿瘤免疫微环境类型，研究显示仅部分晚期UC为免疫炎症表型（即热肿瘤）。新型药物通过诱导肿瘤特异性细胞死亡，促进肿瘤特异性抗原释放，激活微环境中免疫细胞，将免疫治疗“冷肿瘤“转变为”热肿瘤“。基于此理论基础，多项研究正在探索FGFR抑制剂厄达替尼和多款ADC类药物联合ICI对晚期UC患者的临床获益情况，目前初步结果提示客观缓解率显著改善，但仍需持续关注远期生存获益和不良反应的情况。

总之，针对晚期UC新型治疗的探索从未停歇，精准——序贯治疗和联合治疗是目前晚期UC的两个主要研究方向，期待可以延长晚期UC患者生存获益并提高其生活质量。

参考文献

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编辑：冰鑫
审校：冰鑫排版：小园