临床重叠

CRMO （慢性复发性多灶性骨髓炎）是一种独特的疾病还是属于包括 JSpA （青少年脊柱关节炎）在内的一系列疾病，正如一些作者针对 SAPHO 综合征所建议的那样？表格1比较疾病的临床特征。

1. 骨炎症、关节受累和附着点炎

区分儿科 CRMO 和 SpA 的临床特征主要是炎症的定位。在 CRMO 中，炎症主要局限于骨骼并影响长骨的干骺端，特别是在靠近膝盖和脚踝的下肢 (78%) 以及中轴骨骼 (48–68%)。在 SpA 中，主要目标部位是脊柱和骨盆骨。骶髂关节炎通常是双侧的，主要影响男性 HLAB27 患者 (90%)。在 PsA 中，颈椎受累是最常见的轴向定位；骶髂关节炎不那么严重，单侧的，没有男性的性别比例，并且在不到一半的病例中与 HLAB27 相关 。与 SpA 不同，中轴受累，尤其是脊柱受累，在 CRMO 中可能没有症状，通过全身 MRI 偶然发现 。SpA 的特征还在于与附着点炎相关的外周炎性关节炎，这在 CRMO 中发生率要低得多（12–30% 对 87% ）。

在比较这些不同的疾病时，还应考虑这种炎症的潜在机制。骨受累是 SpA，尤其是 PsA 和 CRMO 的共同特征，但 SpA 似乎主要影响附着点，然后扩散到关节和骨骼。附着点炎与紧邻组织中明显的骨炎或滑膜炎有关。MRI 具有显示软组织和骨内异常的潜力，通过展示附着点炎向邻近骨骼和周围结构（包括纤维软骨、滑囊、脂肪垫和深层筋膜）的延伸，促进了我们对附着点器官概念的理解。相反，在 CRMO 中，炎症似乎主要起源于骨骼 。维特科克等人表明 CRMO 可以从附着点开始，然后逐渐向炎症性骨炎发展，解释了与 SpA 的联系和未来发展。这一假设需要验证，应谨慎看待。

2. 性别、遗传背景和家族史

与 JSpA 不同，CRMO 中没有男性优势，也与 HLA-B27 或 SpA 家族史没有强关联。相比之下，与 PsA 一样，CRMO 中有很强的自身免疫性疾病家族史 (20–30%) 。

3. 皮肤受累

JSpA，尤其是 JPsoA 和 CRMO 都有皮肤受累。在这两种情况下，牛皮癣都存在，尽管它在 JPsoA 中显然更为重要。

每个实体的放射学特性

示意性地如前所述，CRMO 主要由骨质病变组成，而 JSpA 首先包括关节异常，其次导致骨质改变。在这两种疾病中，MRI 都可以显示大部分骨关节变化，包括 (1) 骨髓病变，特别是在使用冠状 T1 加权和 STIR 序列以及轴向 STIR 图像时（图 4和图 5)，以及 (2) 中轴关节的炎症性病变，这在 T1 序列上最清晰可见，包括侵蚀、硬化、脂肪化生、回填和强直。

1.骨病变

在 JsPA 中，骨膜并置和骨骺增大很常见。还可以观察到关节间隙变窄和骨质侵蚀。MRI 还可能显示两种类型的病变：第一，炎性病变，例如靠近附着点和骨干的骨髓水肿 (BME)；二是结构性病变，如骨质侵蚀或骨质增生。在 CRMO 中，X 线片可显示溶骨性、密度增加或混合密度病变，但病变可表现为骨水肿、骨膜反应、骨质增生、溶骨性硬化边缘、溶解性和硬化性混合病变、纯硬化性病变、椎体压缩和软组织受累。

2.脊椎和椎旁受累

SpA 的脊柱表现可表现为椎体中的 BME，但也表现为椎旁骨化和成角病变。AS 中的骨化通常由边缘和对称的韧带联合/副韧带骨赘组成，而 PsA 中的骨化通常包括非边缘和不对称的韧带联合/副韧带赘生物 。JSpA也可见脊柱角部病变，表现为椎体终板糜烂、骨髓水肿或骨炎。这些病变可能表明附着点炎，并且先于脂肪角病变的发展，以及韧带韧带的形成。CRMO 中的椎骨病变（约 30%）通常是多灶性和不连续的，它们主要影响胸椎 。在 CRMO 儿童中没有描述椎旁骨化，仅在类似于 PsA 中描述的成人 SAPHO 综合征中有描述。最后，CRMO的椎间盘炎相当于AS患者偶见的无菌性椎间盘炎。

3.骶髂受累

三分之一的 CRMO 患者会发生髂骨病变 。这些主要影响与骶髂关节、三角软骨或坐骨联合相邻的骨盆骨。在 PsA 综合征中，骶髂关节受累通常是单侧的，并且可以是侵蚀性的，伴有邻近的髂骨或骶骨的广泛硬化。在 JSpA 中，它通常表现为对称性骶髂关节炎 (40–60%)。

4.下颌受累

下颌后牙受累是 CRMO 特有的；它从未在 JSpA 中描述过。它们的特征是溶骨性病变，伴有不同数量的骨膜新骨形成，导致骨质增生和不同程度的硬化。只有颞下颌关节被描述为在 JSpA 中受到影响。

病理生理学特异性：异同

病理生理学差异和相似之处总结于图 6：

JSpA

尽管 JSpA（尤其是 AS 和 PsA）的致病机制尚未完全阐明，但许多证据表明白细胞介素 17A (IL-17A) 在这些疾病中起着关键作用。在健康个体中，IL-17A 以及 IL-17 家族的其他成员在宿主防御皮肤、结肠和气道的上皮和粘膜屏障的一系列细菌和真菌病原体中发挥作用 。IL-17A 在与皮肤、关节和附着点相关的 SpA 表现中发挥作用，这反映在银屑病、PsA 和 AS 中使用 IL - 17A抑制剂观察到的疾病活动抑制。然而，在疾病部位发现 IL-17 家族成员的其他情况下，例如肠道炎症和葡萄膜炎，抑制 IL- 17A是无益的。这些不一致的反应说明需要更清楚地了解 IL-17 家族在受影响组织的背景下的作用。

CRMO

CRMO 的病理生理学尚不清楚。然而，鉴于对 CRMO 家族的描述很少和/或患者和/或一级亲属 (50%) 的皮肤（银屑病）和/或消化道（IBD）自身免疫性疾病的高发病率，遗传易感性似乎很可能 。CRMO 是由促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡引起的。来自 CRMO 患者的单核细胞不表达 IL-10，一种抗炎细胞因子，以响应脂多糖 (LPS) 对 Toll 样受体 (TLR) 4 的刺激 。除其他外，这种改变是由丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路缺陷引起的：ERK1 和 2。相反，由 Jun 激酶 (JNK) 和 p38MAPK 介导的促炎通路功能正常。因此产生炎性细胞因子（TNFα、IL-6、IL-1β 和 IL-20），并且不会被抗炎细胞因子补偿，有利于促炎状态。这种炎症对骨骼有影响，因为它增加了 RANK（核因子-κB 受体激活剂）膜受体与其可溶性配体 RANKL 在破骨细胞前体细胞上的相互作用，并诱导破骨细胞分化和激活。

肠道炎症：CRMO 和 JSpA 之间的共同联系？

据报道，JspA和CRMO中均存在亚临床肠道炎症。上皮层的破坏使肠道微生物与宿主免疫细胞直接接触，激活到达关节或骨骼的异常炎症反应。

在 CRMO 中，Rausch 等人。表明 HACEK 细菌群（副流感嗜血杆菌、伴放线放线杆菌、A. aphrophilus、A. paraphrophilus、Cardiobacterium spp .、Eikenella corrodens、Kingella spp.）的存在与疾病活动之间存在关联 。此外，聚集杆菌已知会通过白细胞毒素 A (LtxA) 破坏中性粒细胞膜的完整性，从而减少和解除对中性粒细胞的调节，这可能是 CRMO 动物模型中通过（亲）IL-1β 引起炎症的病原体。Cardiobacterium 也被认为可以增加 IL-1β 水平并与 SAPHO 综合征相关，尽管这是有争议的，可能表明这些 HACEK 细菌可能在 CRMO 和 SAPHO 的骨炎症中发挥作用。

在 IBD 和某些形式的 SpA 中，抗 TNF 和抗 IL-23 疗法的临床成功支持肠道关节轴参与 JSpA 的炎症 。在 HLA-B27 阳性早期 AS 成人中，生态失调和肠漏会导致适应性免疫激活，这与骨炎的特征性 MRI 表型有关 。来自动物模型的数据和对 AS 患者亲属的研究强烈表明，这些变化确实发生在疾病发作之前与 CRMO 相比，NLRP3 炎性体的过度激活以及 IL-1β 的过度产生被认为是骨炎症的原因，在 AS 中，这种过度活跃被发现可以维持肠道稳态，从而防止肠道炎症。肠道微生物群的重塑和调节性 T 细胞诱导的增加似乎是导致观察到的耐药性的主要机制。因此，肠道中有缺陷的 NLRP3 炎性体信号被认为会导致 IBD，导致肠渗漏和诱导针对共生入侵者的有害免疫反应 。

先天免疫：一个共同点？

假设是 CRMO 和 JSpA 都起源于先天免疫系统通过消化和神经内分泌轴的失调，在 JSpA 的情况下，适应性系统继发参与。结果将是 CRMO 中 IL-1 的过度分泌和 JSpA 中 IL-23/IL-17A 通路的激活。先天免疫在 SpA 发病机制中的作用最近受到质疑，一些人倾向于将 SpA 归类为多基因自身炎症性疾病，其中 IL-23/IL-17 通路起主要作用。 有几个因素支持这一理论。

首先，IL-23 可以通过未折叠蛋白反应或自噬处理器通过 HLA-B27 错误折叠在易感个体中分泌。IL-23，以及通过杀伤免疫球蛋白受体 (KIR) 检测 B27 二聚体（NK 细胞受体参与 MHC I 类识别，与对照组相比在 SpA 患者中过度表达），通过 IL-23R 阳性细胞诱导 IL-17 的产生. 其次，全基因组表达谱表明 AS 患者外周血和间充质干细胞 (MSC) 中的 TLR 通路失调。已经提出来自 AS 患者的巨噬细胞表达较少的 IFN-γ，因此过度表达通常被这种细胞因子表达不足的基因，反之亦然。较低水平的这种细胞因子可以促进 Th17 反应并对 M2 巨噬细胞具有正反馈机制 ，这反过来会释放更多的 IL-6，IL-6 是产生 IL-17 的细胞极化的关键细胞因子。

HLAB27怎么样

家族聚集的频率和 HLA-B27 引起的易感性使 JSpA 成为一种高度遗传性疾病，尽管许多其他因素会影响其临床表现和病程。事实上，HLA-B27 与 JSpA 的发展密切相关，尽管 HLA-B27 在成年期疾病中的患病率更高 。然而，HLA-B27 在发病机制中的确切作用仍然未知，因为不超过 5% 的 HLA-B27+ 个体会发展为 SpA，这表明其他遗传和环境影响的参与。HLA-B27 已被证明是 JSpA 的危险因素和严重性因素，特别是对于发生在男性和中轴受累的疾病。它在 CRMO 中的作用更具争议性，来自 EUROFEVER 登记的最大患者队列报告了 7% 的 HLA B27 阳性 ，这接近于一般人群。

然而，CRMO 中 HLA B27 的存在可能是导致 SpA 发展的重要修饰因素。HLA-B27 阳性 CRMO 患者在临床和影像学上显示出更多的病变，特别是六块或更多骨头受累。在 Reiser 等人描述的 774 名患者中，4.6% 的 HLA-B27 阳性 CRMO 患者被诊断为 ERA JIA，而整个队列中这一比例为 2.4%。HLA-B27 阳性 CRMO 患者的跗骨受累明显较高，包括跟骨。因此，Reiser 等人。假设 HLA-B27 的存在和影响跗骨的 CRMO 可能是 JSpA 发展或共同诊断的预后标志物 。相反，Vittecoq 等人在不存在 HLA-B27的情况下描述了小型法国队列中的 SpA 演变。

类似的治疗方法

在治疗策略方面也有相似之处。事实上，抗 TNF 和抗 IL-17 都显示出对这些不同疾病的疗效，我们可以将其视为支持某种相似性的额外间接论据。然而，TNF 阻断剂可能以非特异性方式中断炎症通路，无论这些疾病是否具有共同的病理生理机制。