卷首语

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民致死致残的主要原因，公认的胆固醇理论表明血脂异常是ASCVD的罪魁祸首，也开启了人类与胆固醇的百年战争。

在这波澜壮阔的抗争历史中，他汀是人类掌握的降胆固醇最有利的武器，它的问世在ASCVD防治中具有里程碑式的意义。本专栏旨在聚焦他汀，全面解析他汀，带大家系统、深入了解他汀的点点滴滴。

血脂探秘丨第八集：“伤肝又伤肾”？这“锅”它不背！

他汀是治疗血脂异常和防治ASCVD的重要药物，能够显著降低ASCVD患者心血管死亡和全因死亡，因此它的问世在人类ASCVD防治史中具有里程碑式的意义。

然而很多人包括患者和少部分医生都对其不良反应心存疑惑和顾虑，上期已对他汀在肝脏和肾脏方面的临床研究数据进行了梳理，今天我们将总结分析一下他汀对血糖、认知功能等的影响。

他汀带来的心血管获益，远超致新发糖尿病风险

他汀治疗与新发糖尿病风险之间的相关性一直备受关注。确实长期服用他汀类药物会有增加新发糖尿病的风险。

一项荟萃分析[1]对13项临床研究进行分析，共纳入91140例无糖尿病参与者，平均随访4年，共有4278例新发糖尿病患者，其中2226例发生于他汀类药物治疗组，另2052例发生于对照组，他汀治疗组新发糖尿病增加风险9%，表明他汀增加新发糖尿病的总体效应还是较小的。

而且增加糖尿病发生风险是他汀的类效应，与使用何种他汀无关。有宣传匹伐他汀“不增加”新发糖尿病，其实本质上是因为匹伐他汀目前循证数据少，没有证据证明新增新发糖尿病，但也没有证据证明不增加该风险。但是需要注意的是，这些临床研究只是证实了他汀和新发糖尿病之间的相关性，尚未证明两者之间存在因果关系。

因此，美国国家脂质学会他汀安全性工作组[2]指出：他汀增加新发糖尿病风险的证据质量为中等，目前还相当缺乏设计良好的随机对照临床研究，当前被广泛引用的研究最初设计时并未把新发糖尿病作为主要终点，因此存在一定的局限。

其次，应用他汀时的新发糖尿病风险，不能完全归因于他汀。

Waters等对TNT和IDEAL二级预防试验进行汇总分析[3]，共纳入15056例基线时无糖尿病的冠心病患者，记录基线的糖尿病危险因素情况（空腹血糖>100 mg/dl、空腹甘油三酯>150 mg/dl，体重指数>30 kg/m2和高血压病史）。在有0个或1个危险因素者，强化他汀与中等强度他汀新发糖尿病风险无显著差异（3.2% vs.3.4%），提示临床医生可以放心地在糖尿病低危人群使用他汀。在有2~4个危险因素者，强化他汀相比中等强度他汀增加新发糖尿病风险（14.3% vs. 11.9%，HR 1.24；95% CI 1.08~1.42；P=0.0027）。

也就是说，在糖尿病高风险人群，他汀轻度升高血糖的作用可能使该人群更容易跨越糖尿病的诊断阈值。因此，美国国家脂质学会他汀安全性工作组[2]为他汀的新发糖尿病风险通常局限于已有糖尿病危险因素的患者。

再次，即使他汀轻度增加糖尿病的发生率，但是他汀对心血管的益处无可争议，远超过新发糖尿病这一较小的风险增加，我们需重视他汀的净获益。

一项荟萃分析[1]显示，虽然他汀每治疗255例患者4年额外增加1例新发糖尿病，但同时能预防5.4例心血管事件发生。也就是说他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，即他汀物对心血管疾病的保护作用远大于新发糖尿病风险。

图1：他汀的肝脏安全性研究

最后，我们来看一下相关指南[4]推荐：

评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或HbAlc。

在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件(空腹、无外套、无鞋)评估体质量。定期测量腰围。

依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。

如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbAlc。适当给予饮食及行为辅导。

他汀影响认知功能，

尚无充足的循证医学证据

他汀的应用是否与认知功能改变相关，这是一个相对比较复杂的问题。总体而言，他汀相关的认知改变较少见，目前也缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆（阿尔兹海默症）之间存在因果关系或相关性。

虽有文献综述提示他汀对认知、生活质量方面有负面影响，但这种效应与他汀剂量的关系不清楚，而且一项荟萃分析[5]表明，在健康认知人群及痴呆患者中，他汀治疗与认知减退或不良认知之间无显著相关性，此外两项针对阿尔兹海默症患者随机试验的荟萃分析[6]也都表明他汀对认知功能无影响。因此，2018年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）他汀治疗不良反应共识小组认为：目前没有足够证据证明他汀与认知功能影响有关。

其次，有人会担心他汀通过降低胆固醇可能会影响细胞膜的完整性，从而影响中枢神经系统功能。但是需要注意的是中枢神经系统细胞可自行合成胆固醇，及血脑屏障能阻断细胞对血清胆固醇的重吸收，因此循环中血脂水平异常对中枢神经系统的正常代谢物无显著影响[7-8]。同时一些亲水性他汀，比如瑞舒伐他汀，具有高度亲水性，被动扩散能力较低，难于进入非肝细胞，因此不易穿透血脑屏障，对中枢神经细胞的代谢影响更小。

再次，《他汀类药物安全性评价专家共识2014》认为，他汀还可能通过减少动脉粥样硬化性疾病死亡和残疾、轻度认知障碍(MCI)、由卒中导致的痴呆及阿尔茨海默病的发生风险。也就是说，他汀具有改善认知功能的潜在可能。

综上所述，美国国家脂质协会[2]认为：他汀对有心血管事件风险的患者有重要的健康获益，其获益远远大于认知功能障碍副作用的风险。虽然他汀的认知不良反应可能会在极少数人中发生，但支持因果关系的医学证据不充分或根本不存在。这些副作用真正的发生率不能被当前已有数据确定。

尽管如此，由于认知功能障碍的严重性、他汀的广泛使用和认知功能障碍的患病率较高(由于很多原因，尤其是老化)，患者对于认知功能的主诉应该被认真对待和妥善评估，包括在尽管已经停用他汀但症状持续存在的患者中进行适当的神经心理测试。如果确定认知功能障碍没有其他原因，应在仔细考虑获益风险比后停止用药。

总 结

总而言之，长期他汀治疗非常安全，临床上相关不良反应的风险很低，心血管获益远远大于不良反应的风险。因此大家在应用他汀中的过程中不必过度担忧，当然在使用过程也需定期复查，如有不适及时就诊。

下期预告：

药物“搭档”有讲究，一不小心就踩雷了......

参考文献：

[1] Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials[J].Lancet, 2010,375:735-742.

[2] Jacobson TA. NLA Task Force on Statin Safety-2014 update[J].J Clin Lipidol, 2014.8:S1-S4．

[3] Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM et al. Cardiovascular event reduction versus new-onset diabetes during atorvastatin therapy: effect of baseline risk factors for diabetes[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(2): 148-152.

[4] Maki KC, Ridker PM, Brown WV et al. An assessment by the statin diabetes safety task force: 2014 update[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8:S17-S29.

[5] Rojas-Fernandez CH，Cameron JC. Is statin-associated cognitive impairment clinically relevant?A narrative review and clinical recommendations[J]. Ann Pharmaeother, 2012, 46:549-557.

[6]Padala KP, Padala PR, McNeilly DP et al. The effect of HMG-CoA reduetase inhibitors on cognition in patients with Alzheimer’s dementia: a prospective withdrawal and rechallenge pilot study[J]. Am J Geriatr Pharmacother, 2012, 10:296-302.

[7] Björkhem I, Meaney S. Arterioscler Thromb VascBiol. 2004;24:806-815.

[8] KatsunoM, et al. Nat Med. 2009;15:253-254.

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