帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第2常见的神经退行性疾病，主要病理特征为黑质内多巴胺能神经元丧失，其主要运动症状和非运动症状严重影响患者的生活质量，已成为威胁老年人身心健康的主要疾病之一[1]。帕金森病患者常伴有运动功能障碍，包括运动迟缓、静止性震颤、肌肉强直、步态受损，还伴有神经精神障碍。临床迫切需要开发出抗帕金森病治疗药物，这不仅能减轻帕金森病症状，还具有神经保护作用[2]。

红景天苷是从红景天中提取的主要活性化合物之一，具有抗炎、抗氧化、抗抑郁、抗辐射、抗癌、心脏保护等多种作用[3-4]。红景天苷可作为潜在的神经保护剂，可通过调节活性氧–一氧化氮（ROS-NO）相关的线粒体通路发挥神经保护作用[5]。红景天苷可通过抑制细胞凋亡、增强细胞自噬、降低氧化应激反应、降低炎症反应、促进胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的表达、提高多巴胺转运蛋白的表达以达到防治帕金森病。本文总结了红景天苷防治帕金森病的药理作用及其作用机制，为红景天苷的临床使用提供参考。

1 抑制细胞凋亡1.1 抑制NOD样受体蛋白3（NLRP3）依赖性凋亡途径

NLRP3炎症小体的激活通过激活半胱天冬酶-1促进白细胞介素（IL）-1β、IL-18的分泌和GSDMD孔的形成，进而促进帕金森病脑部神经元凋亡，加重神经退行性病变的进程[6]。

Zhang等[7]将红景天苷用于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）建立帕金森病小鼠模型的体内实验和MPTP诱导的PC-12和脂多糖诱导的BV2体外实验发现，40、80 mg/kg红景天苷能显著减轻小鼠运动迟缓症状，提高小鼠运动活动距离和平均速度，减轻MPTP诱导的异常自发探索行为，有效提高小鼠脑组织中TH的水平，降低α-syn的水平，降低小鼠脑组织中IL-1β、IL-18、裂解GSDMD等关键凋亡指标的水平，通过抑制Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）和硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）/胱天蛋白酶1（Caspase-1）的信号通路减轻细胞细胞凋亡，2、10、50 μmol/L红景天苷能提高PC-12、BV2细胞中TH的表达，降低α-syn的表达，降低细胞中TLR4、myD88、磷酸化IκB激酶α（p-IκBα）、p-NF-κB、TXNIP、NLRP3、ASC、裂解Caspase-1、裂解GSDMD、IL-1β和IL-18的表达，结果证实红景天苷能通过抑制NLRP3相关性凋亡途径减轻多巴胺神经元损伤，发挥神经保护作用。

1项红景天苷治疗帕金森病认知功能障碍（PD-MCI）小鼠的研究表明，20 mg/kg红景天苷能显著减轻小鼠的震颤麻痹症状，提高小鼠肢体协调能力、爬杆能力、目标象限停留时间、穿台次数，提高脑组织多巴胺、乙酰胆碱（Ach）的含量，提示红景天苷可通过抑制脑组织黑质的细胞凋亡程度对帕金森病发挥神经保护作用[8]。

1.2 激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成激酶-3β（GSK-3β）信号通路

PI3K/Akt通路是许多不同细胞类型（包括神经元）细胞存活、增殖和生长通路的关键组成部分，激活该信号通路可以防止MPTP或MPTP样神经毒素中的多巴胺（DA）神经元丢失，应激刺激可诱导Akt易位到线粒体进行GSK-3β磷酸化，导致DA神经元细胞凋亡[9]。

Zhang等[10]通过MPTP建立帕金森病小鼠模型，经15、30、45 mg/kg红景天苷给药7 d后，结果显示，红景天苷能显著提高运动频率，降低不移动时间，逆转MPTP诱导的神经元丢失，提高纹状体DA、3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）、高香草酸（HVA）的水平，降低脑组织中Akt、GSK-3β、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）/Bcl-2相关X蛋白（Bax）的水平，抑制半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-6和半胱天冬酶-9的裂解，提示红景天苷可通过激活PI3K/ Akt/GSK-3β信号通路抑制细胞凋亡，以延缓帕金森病的病理进程。

1.3 激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/ PKB）信号通路

PI3K/PKB参与神经元的生长和发育、凋亡，能促使Akt、GSK-3β蛋白的活化，发挥抗凋亡作用，减轻神经元损伤[11]。1项红景天苷用于MPTP建立的帕金森病小鼠模型的实验中，50 mg/kg红景天苷能提高脑纹状体中p-GSK-3β、p-Akt的水平，提高Bcl-2/Bax值，降低Caspase-3蛋白的表达，结果提示红景天苷可通过激活PI3K/PKB信号通路抑制细胞凋亡[12]。

1.4 调节沉默信息调节因子1（SIRT1）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路

SIRT1与应激反应信号通路、细胞凋亡和神经退行性疾病有关，MAPK信号通路激活能促进帕金森病神经元凋亡，激活SIRT1途径可抑制MAPK信号通路的激活[13]。Wang等[14]将红景天苷用于MPTP诱导SH-SY5Y神经母细胞的体外实验发现，30 μmol/L红景天苷能降低MPTP对SH-SY5Y的细胞毒性，增强细胞活力，抑制细胞凋亡，有助于提高细胞中SIRT1基因的表达和活性，通过抑制线粒体凋亡发挥神经保护作用，结果进一步证实，红景天苷可通过调节SIRT1/MAPK信号通路发挥抗细胞凋亡作用。

1.5 调节肌细胞增强因子（MEF2D）-NADH脱氢酶6（ND6）通路

线粒体MEF2D可直接结合线粒体基因ND6编码区内的MEF2位点，并调控其转录，调节线粒体复合体I活性和整体线粒体功能，可作为治疗帕金森病发病的潜在靶点[15]。Li等[16]将红景天苷用于MPTP/MPP诱导的帕金森病小鼠模型，结果发现，30、45 mg/kg红景天苷能显著降低线粒体凋亡，减轻线粒体损伤，提高MEF2D、ND6的蛋白质和基因的表达，恢复线粒体的数量，显著纠正小鼠的行为障碍，结果红景天苷可通过调节MEF2D-ND6通路减轻线粒体凋亡，以保护多巴胺能神经元。

2 增强细胞自噬2.1 清除α-syn以增强细胞自噬

α-syn参与调节细胞动力学、突触囊泡的运输和神经递质的释放，可通过抑制蛋白酶体活性，导致DA神经元的变性和死亡[17]。泛素–蛋白酶体系统（UPS）是一种高度选择性和严格调控的途径，用于降解非功能性有毒的可溶性蛋白质，激活UPS能促进α-syn的清除[18]。

Li等[19]使用红景天苷干预SH-SY5Y细胞的体外实验发现，10、20、40 μmol/L红景天苷能呈剂量相关性降低6-OHDA诱导的细胞毒性，显著降低pSer5-α-syn的水平，提高细胞中游离泛素、PARKIN和泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）的水平，促进WT/A30P-α-syn诱导的20S蛋白酶体活性，增加细胞活力，降低pSer129-α-syn水平以维持UPS的正常功能，提示红景天苷可通过恢复20S蛋白酶体活性以恢复α-syn的清除能力，发挥良好的神经保护作用。

α-syn异常聚集体是是导致帕金森病多巴胺能丢失和功能障碍的重要原因之一，具有较强的神经毒性，能通过降低DA神经元的清除率抑制DA神经元的自噬功能，导致神经元死亡[20]。Chen等[21]将红景天苷用于α-syn转染的帕金森病神经元细胞，10、20 μmol/L红景天苷能呈时间相关性降低α-syn的募集和细胞凋亡，以相关性增加LC3 Ⅰ、LC3 Ⅱ的水平，增强神经元细胞的自噬功能，促进细胞中PI3K、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表达，抑制mTOR/p70S6K信号通路。结果表明，红景天苷可通过抑制mTOR/p70S6K的激活增强细胞自噬功能，以阻止α-syn募集产生的细胞毒性。

2.2 激活假定激酶1（PINK1）/E3泛素连接酶（parkin）信号通路

线粒体自噬途径是清除异常蛋白和修复的重要途径，炎症反应、氧化应激反应等因素可造成线粒体膜收缩，膜电位出现去极化，促使活化的PINK1蛋白向膜外转移，导致膜外聚集大量parkin，进一步加快损伤线粒体的清除[22]。PINK1/parkin介导的线粒体自噬在MPTP诱导的神经保护发挥关键作用，靶向线粒体自噬可能赋予线粒体稳态和神经元存活的作用[23]。

王松海等[24]使用红景天苷干预MPTP诱导的帕金森病小鼠的实验中，50 mg/kg红景天苷能缩短小鼠的爬杆时间和转头时间，恢复黑质区TH细胞的数量，提高parkin、PINK1蛋白的表达，降低Beclin1、LC-3β蛋白的蛋白的表达，结果证实，红景天苷可通过增强线粒体自噬通路对多巴胺能神经元发挥保护作用。

Li等[25]将红景天苷用于脑细胞MN9D的实验发现，10、25、50 μmol/L红景天苷能呈时间相关性和浓度相关性提高线粒体自噬水平，显著缓解MPTP诱导的行为障碍，提高脑组织中TH、DAT的水平，减轻多巴胺神经元的水平，提高LC 3 Ⅱ/Ⅰ的水平，降低p62的表达，明显提高线粒体自噬。结果表明，红景天苷通过激活PINK1/parkin通路增强线粒体自噬，发挥对帕金森病神经保护作用。

3 降低氧化应激反应3.1 调节ROS/NO相关通路

帕金森病与氧化应激、ROS的过量产生有关，过度的氧化应激反应可导致多巴胺能神经元的死亡和凋亡[26]。ROS和NO的过表达可损伤线粒体复合体I活性，促进帕金森病病情的发生、发展，维持适当的细胞内ROS、NO水平对于维持氧化还原平衡和细胞增殖至关重要[27]。Zhou等[28]将红景天苷用于MPP诱导的帕金森病PC12细胞模型的实验发现，10、20、40、80 μmol/L红景天苷能呈剂量相关性地提高PC12细胞中GSH的水平，降低ROS、丙二醛（MDA）、IL-1β、TNF-α的水平，显著降低PC12细胞的凋亡率，降低凋亡相关蛋白Caspase-9、Caspase-3、Bax的水平，结果提示，红景天苷可通过抑制抗氧化应激反应对帕金森病发挥神经保护作用。

Wang等[29]将红景天苷用于MPTP/MPP诱导帕金森病PC12细胞的实验中，10、50、100 μmol/L红景天苷可显著提高PC12细胞的活力，减轻细胞凋亡程度，提高细胞色素C（Cyt-c）、半胱氨酸蛋白酶激活剂（Smac）、Bcl-2/Bax的水平，降低Caspase-3、Caspase-6、Caspase-9的水平，还能改善小鼠的行为障碍，呈剂量相关性降低ROS/NO、α-syn的水平，提示红景天苷通过调节ROS/NO相关通路减轻氧化应激反应，发挥神经保护作用。

3.2 激活Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路

Wnt/β-catenin信号级联是神经保护和自我修复的共同途径，能调节机体氧化样机稳态，显著减轻神经功能损伤[30]。Wu等[31]运用红景天苷治疗6-OHDA建立的帕金森病大鼠的实验发现，30 mg/kg红景天苷能缩短逃避潜伏期，增强大鼠的空间学习和记忆能力，可通过激活Wnt/β-catenin信号通路增强大鼠的抗氧化应激作用，可提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的表达，降低MDA的水平，结果证实，红景天苷通过激活Wnt/β-catenin信号通路减轻氧化应激损伤有关。

3.3 抑制肾素-血管紧张素系统轴

肾素–血管紧张素系统轴能激活NADPH氧化酶，促进ROS的分泌，加重神经症状的氧化应激损伤，参与帕金森病的发生、发展[32]。胡婷婷等[33]使用红景天苷治疗MPTP诱导的帕金森病小鼠的实验发现，50 mg/kg红景天苷能减轻小鼠的行为异常表现，降低小鼠运动平衡协调能力，显著降低NOX2阳性细胞数量，降低脑组织中NOX2、ATI蛋白的表达水平，阻止ROS的产生，表明红景天苷可通过抑制肾素–血管紧张素系统轴阻止ROS分泌，降低氧化应激反应，以保护多巴胺能神经元。

4 降低炎症反应4.1 抑制TNF-α的分泌

TNF-α可介导炎症反应的发生，加重多巴胺能神经元的变性和丢失，参与帕金森病脑内黑质区的炎症反应进程[34]。杜欣帅等[35]通过红景天苷治疗MPTP建立的帕金森病小鼠，结果显示，50 mg/kg红景天苷能显著减轻小鼠动作迟缓、活动减少、步态蹒跚的症状，显著降低黑质区TNF-α免疫阳性细胞数量，提高TH阳性神经元的数量，免疫印迹检测结果也发现上述TH、TNF-α相同的变化，结果表明，红景天苷具有抗炎活性，以保护多巴胺能神经元。

4.2 调节Rho/Rho相关激酶（ROCK）Ⅱ通路

RhoA参与细胞的增殖、基因复制、运动黏附等多种进程，能够促进ROCK Ⅱ活化，进而促使小胶质细胞向炎症部位转移，介导多种炎症因子的释放，导致多巴胺能神经元损伤，加快帕金森病疾病进展[36]。周瑞等[37]使用百草枯建立帕金森病小鼠，经10、20 mg/kg红景天苷治疗后，小鼠纹状体中DOPAC、DA水平显著提高，运动协调能力和旋转数量得到显著改善，脑组织中TNF-α、IL-6、IL-1β、NK-κB、ROCK Ⅱ、RhoA显著降低，结果表明红景天苷可通过调节Rho/ROCK Ⅱ通路抑制NK-κB的激活以减轻神经炎症反应。

5 促进GDNF的表达

GDNF可促进多巴胺能神经纤维的生长，阻止神经元死亡，促进神经功能恢复，参与帕金森病病理进展[38]。张宇红等[39]运用红景天苷治疗MPTP诱导的帕金森病小鼠，结果显示，3、50、150 mg/kg红景天苷能显著提高黑质TH阳性细胞的数量和突触长度，提高纹状体中GDNF、TH、GFAP的蛋白表达率，提示红景天苷可通过促进GDNF的表达发挥神经保护作用。

6 提高多巴胺转运蛋白的表达

多巴胺转运蛋白是将突触间隙的多巴胺主动转运再摄取至突出前的关键因子，是维持突触前神经末梢功能的重要保障[40]。李雪芬等[41]运用红景天苷治疗MPTP建立的帕金森病小鼠，15、50 mg/kg红景天苷能减轻小鼠肢体僵硬、反应迟缓、步态不稳等症状，提高游泳时间和行为协调能力，显著提高黑质内的多巴胺转运蛋白阳性细胞数量，提示红景天苷有助于提高多巴胺转运蛋白的水平发挥神经保护作用。

7 结语

红景天苷可通过抑制细胞凋亡、增强细胞自噬、降低氧化应激反应、降低炎症反应，促进GDNF、多巴胺转运蛋白的表达等多途径多靶点防治帕金森病，对神经功能具有一定保护作用，有望成为治疗帕金森病的新型药物。目前红景天苷治疗帕金森病的研究以基础研究为主，如果进行人体相关试验，红景天苷在人体的作用机制及毒效关系仍需进一步确认。目前红景天苷防治帕金森病的研究局限性较大，大多数研究仅能作为低至中等水平的证据，需要多中心、多样本、随机对照的临床试验研究来提供更强有力的结论。总体而言，红景天苷防治帕金森病具有较好的临床使用前景，值得广大学者进一步探究。

来 源：王成麟，刘爽．红景天苷防治帕金森病的药理作用研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2023, 36(11): 2903-2908.