赵明 陈奇峰 邹英华

编者按：在您的临床诊疗过程中是否总能遇到这种情况：患者肿瘤经治疗迅速缩小，但很快复发，疾病进展迅速；患者肿瘤治疗中大小维持稳定，但长期带瘤生存。肿瘤控制与患者生存之间究竟有无相关性？“第十三届中国肿瘤介入与微创治疗大会（CCIO 2022）暨第二十届抗癌协会肿瘤介入分会年会（CNCIO）”期间，中山大学附属肿瘤医院赵明教授发表了题为“临床研究终点：ORR和OS在肝癌中的相关性探讨”的精彩报告，对临床研究设计有很好的参考价值。《国际肝病》特此整理报告，以飨读者。

01 临床研究终点的设定旨在改善患者生存

目前在肿瘤的临床研究中，总生存期（OS）是考量新药或新的治疗方案能否达到临床获益的金标准。除了OS外，还有其他疗效评价指标可用于临床研究。从肿瘤患者入组到死亡，通常包括疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）和疾病进展（PD）四个阶段（图1）。

OS从肿瘤患者入组死亡的整个阶段，是Ⅲ期临床研究的主要研究终点。由于部分研究中患者的生存时间很长，获得OS相对困难，还有可能延迟有效治疗方案的推广应用，所以会考虑设置其他研究终点来替代OS预测治疗效果。无病生存期（DFS）和无复发生存期（RFS）通常被考虑在局部治疗使用的情况下，用于Ⅲ期研究作为预测OS的替代主要研究终点，PFS可用于评价肿瘤姑息性治疗转归情况的Ⅲ期研究的替代终点。

客观缓解率（ORR）作为一个评价药物抗肿瘤效果的短期疗效指标，主要用于Ⅱ期临床研究，其是否可作为替代临床研究终点呢？

图1.临床研究评价指标

02 临床上提出ORR作为替代终点的理由在哪里？

提出ORR作为替代终点的原因主要是其或可更早获得结果，以支持临床治疗。第一，高ORR将有助于获得美国FDA的加速审批。第二，患者能够更早地从新药治疗中获益。

但是这种快速审批结果后续可能会被挑战。正如基于CheckMate040和KEYNOTE-224研究ORR结果被加速审批的新药，因为后续多项研究的阴性结果而徘徊在被批准与不被批准之间，最后美国NCCN指南给出的推荐是备选或有条件地用于晚期肝癌的二线治疗及有限的部分一线治疗。

我们看到现在很多的临床研究为了通过高ORR获得加速审批，对入组患者条件进行严格限制，但最终得到加速审批的并不多（表1）。

表1.不同ORR的FDA批准状态

所以，目前大家普遍认为ORR并不能作为一个有效的替代终点。美国芝加哥大学肿瘤学家Mark Ratain评价道：“如果在II期研究中将肿瘤大小作为唯一的疗效标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准。”

03 ORR与OS究竟有没有相关性？

如果我们未来能够通过研究得出ORR与OS密切相关的结论，那么或许临床上会再次将ORR作为替代研究终点。所以，有很多研究者在分析ORR与OS的相关性。

Riccardo Lencioni等人通过分析BRISK-PS III期随机对照临床试验数据发现，ORR与OS密切相关[1]。然而，2021年J Clin Oncol发表的一项研究发现，虽然治疗组与对照组在ORR方面的差异没有统计学意义，但是两组的OS却达到了统计学意义的差异[2]。这意味着，ORR不理想不代表OS结果就差。再看REFLECT研究，虽然仑伐替尼组ORR显著高于索拉非尼组，但是最后OS未达到统计学意义的差异，这就说明ORR与OS可能不是密切相关。

但是，2021年ASCO年会上，法国学者报告了一项引用IMbrave150研究数据的探索性分析[3]，结果发现相比索拉非尼组，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗获得了较高的ORR，其OS也更长，提示ORR与OS密切相关。

所以，从以上几项大型临床研究来看，ORR与OS相关性的结果存在非常大的不统一，不同的研究方法其结果不完全相同。

在这种情况下，有学者开展了相关荟萃分析，以评估ORR在中晚期HCC中的替代OS作用（图2）。研究者计算11个研究中经mRECIST评价的ORR和OS之间的相关系数，结果发现相关系数为0.677（95%CI：0.655~0.697，P=0.022），表明OS与ORR相关，但为中度相关。此外，研究者又分析了所有采用RECIST评价标准的29项随机对照试验，发现ORR与OS的相关系数为0.532（95%CI：0.519~0.545，P=0.003），也表明OS与ORR相关，但相关性较mRECIST低。

作者进一步分析了6个采用mRECIST和RECIST这两个评价标准的试验，也发现mRECIST较RECIST评价结果具有更强的相关性（0.707 vs. 0.622）。研究者认为，虽然在ORR与OS的相关性方面mRECIST评价显示出相对高的相关性，但ORR尚不能替代OS。

图2. ORR与OS相关性的荟萃分析

总体而言，在肝癌中，进展和死亡之间的联系其实是非常模糊的。目前从临床上来看，在肝癌中，不管肿瘤是否发展，肝脏疾病可能都在发展。同时，浸润性肿瘤进展会导致肝功能损伤，但又在影像学上看不到进展的证据。对于肝癌而言，很多死亡事件的发生是因为肝衰竭，而非肿瘤进展致死。

一般我们都认为肿瘤进展和死亡之间有直接联系，尤其是在几十年以前，诊断都是在非常晚期的有症状阶段做出的，所以进展和死亡之间有直接联系。但是现在，诊断一般都是在早期的无症状阶段做出的，即便发生了进展，但死亡可能也会很晚才出现，尤其是现在治疗选择众多，患者可接受的后线治疗也越来越多。进展的模式很大程度上是可以预测结局的，在肝癌中，一个新的微小的肝脏结节和一个远处转移对预后的影响是显然不同的。

04 临床研究终点选真实终点，还是替代终点？

关于替代终点与真实终点，卢森堡政府方法论和统计学能力中心主任Stephen Senn这么评价：“替代终点和真实终点的关系就像支票和现金，你可以提前拿到支票，但是有可能会遭到退票。”

美国食品药品管理局前任局长、美国国家癌症中心前任主席认为：抗肿瘤治疗策略应从“Seek and Destroy（寻找和毁灭）”, 转变为“Target and Control（靶向和控制）”。赵明教授也认为在抗肿瘤的过程当中，我们不一定要寻求很高的ORR，但我们必须有效控制肿瘤，达到一个很好的生存。

相比OS、DFS和PFS，ORR不是临床获益的直接指标，不是对药物活性的一个综合测量，受益仅局限于亚组患者（图3）。其是否或在何种程度上改善生存和生活质量目前尚不明确，但是通常会被作为研究的次要研究终点。

图3.金标准OS vs. 其他终点：数据获取的特点

所以，在临床终点的选择方面，目前ORR主要是用于晚期二线、复发难治且无标准治疗的肝细胞癌研究。如果新药获得了突破性ORR，并且出现了持久的疾病控制，那么可以考虑以单臂作为关键注册临床试验，选择ORR作为主要研究终点（图4）。

图4.临床研究终点的选择

总体来说，延长OS是肿瘤治疗的终极目标，改善OS是新肿瘤药物疗效评价的“金标准”。生存期的改善毫无疑问反映临床受益，同时，生存期可100%精确评估死亡事件和死亡日期，便于临床研究者间学习和交流。

END

参考文献：

[1] Lencioni R, Montal R, Torres F, et al. Objective Response by mRECIST as a Predictor and Potential Surrogate End Point of Overall Survival in Advanced HCC. J Hepatol. 2017 Jun;66(6):1166-1172.

[2] Qin S, Bi F, Gu S, et al. Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial. J Clin Oncol. 2021 Sep 20;39(27):3002-3011.

[3] Villejuif. IMbrave150: Exploratory analysis to examine the association between treatment response and overall survival (OS) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) treated with atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor). 2021 ASCO poster.